特發性嗅覺障礙的研究進展

劉逸萍,王仁忠

(1.山東中醫藥大學第一臨床醫學院,山東 濟南 250014;2.山東中醫藥大學附屬醫院 耳鼻咽喉科,山東 濟南 250014)

特發性嗅覺障礙(idiopathic olfactory dysfunction,IOD)是一種發病原因尚不明確的嗅覺障礙,目前已發展為臨床常見的嗅覺障礙類型之一[1],該診斷需排除其他已知病因導致的嗅覺障礙。來自國外多個研究中心的數據[2]顯示,IOD在嗅覺障礙中所占比例18.0%～28.4%,該比例因數據樣本量差異而有所不同?，F代醫學研究[3]提出IOD與其他類型嗅覺障礙相比,發病平均年齡相對較高,且病程更長,嗅覺損失程度更重,治療效果及預后較差。目前關于IOD的診療尚未形成規范化模式,患者的了解程度、關注程度也不高,多未能得到及時有效的治療。本文就IOD的發病情況、可能發病機制、診斷以及治療的研究進展綜述如下。

1 發病情況

現在尚無大樣本IOD病例的調查報告,發病情況的研究相較其他型嗅覺障礙較少,國外相關報道較多,但仍無統一的結論。Fonteyn等[4]對496例非鼻竇相關嗅覺功能障礙患者隊列研究,其中特發性占比16.3%。Hald等[5]對丹麥515例嗅覺障礙患者的特征、臨床隨訪進行分析,其中118例為IOD患者,占比23%。這些研究都發現IOD患者年齡相對較大,且與其他類型相比性別差異不甚大,過敏癥狀、鼻黏膜病變發生率較低,癥狀持續時間較長。國內尚未有關于IOD的流行病學調查和相關研究報道。

2 發病機制研究

2.1 嗅覺的產生

嗅覺系統[6]主要由嗅上皮、嗅球和嗅覺皮層組成。Buck等[7]闡述嗅覺發生的機制為氣味分子進入嗅上皮后,與嗅神經元上特定的嗅覺受體(G蛋白偶聯受體)結合,進而激活第二信使系統,打開嗅神經元的離子通道產生動作電位,神經沖動通過嗅絲傳至嗅球逐級向嗅覺高級中樞傳遞。

2.2 可能機制探討

目前IOD的發病機制仍有待探索,但一些研究提出神經元受損及大腦區域結構的改變可能與IOD的發病相關。

2.2.1 神經元受損 Liu等[8]研究提出IOD發病可能與外周嗅覺通路神經元的損傷、凋亡有關,神經元數量減少,導致神經反應幅度集中下降,嗅覺反應在事件相關電位中則見振幅減小,但該研究中神經元受損的再詳細機制未做深入探討。有學者提出IOD的神經元受損,可能仍是由病毒感染或炎癥反應引起,但這種改變并未引起臨床或體征上的相應表現。

2.2.2 大腦區域結構改變 Bitter等[9-10]研究發現嗅覺損失的受試者在島葉皮層、前扣帶皮質、眶額皮質、小腦、梭狀回、楔前葉、顳中回和初級嗅皮層區出現灰質體積萎縮。2014年Yao等[11]研究發現IOD的發生與參與嗅覺處理的大腦區域的結構改變有關。該研究結果表明患者初級嗅皮層和次級嗅區(島葉皮層、眶額皮質、前扣帶皮質)的灰質體積減少。這些研究都表明大腦灰質體積和嗅覺功能之間存在密切聯系。Liu等[8]研究發現IOD的嗅覺損失也可能與大腦中的嗅覺信號通路異常有關,該異常也會導致事件相關電位的振幅下降。電位振幅的下降可能是神經退行性變早期跡象,這些患者之后可能存在發生神經系統疾病的風險。

2.3 與神經退行性疾病的關系

IOD的一個重要鑒別診斷就是神經退行性疾病。嗅覺功能障礙是多種神經系統疾病的前驅癥狀,如帕金森病、阿爾茨海默病、后皮層萎縮和多系統萎縮[12-13]。Haehner等[14]的隨訪研究指出約有9.8%的IOD患者在嗅覺喪失發作的10.9年后被診斷為帕金森病。在一些神經退行性疾病中,嗅覺相關腦區皮質萎縮與嗅覺功能障礙相關[15-16]。如帕金森病中,嗅覺損失與部分灰質和白質體積損失有關[9-10]。如阿爾茨海默病和輕度認知障礙中,嗅覺功能障礙與內側顳葉萎縮[17]的程度相關。因此,對IOD患者皮質萎縮可能與神經退行性疾病的發病基礎存在某種關聯。IOD的診斷包含潛在神經退行性病變的高風險,但目前尚不清楚嗅覺喪失與皮質萎縮的高發生率的關聯性。

關于嗅覺功能和嗅球體積之間的關系在之前的研究中已經有了部分探討。Lu等[18]研究發現老年人嗅覺功能和中樞嗅覺結構體積之間的聯系,主要是通過嗅球體積介導的。這些形態學差異可以為嗅覺功能障礙[19]的不同病因提供診斷信息,但目前還沒有關于嗅球病變分類的系統概述。

有研究提出一些IOD患者的嗅球和皮層可能會持續病變,進而發展為各種神經退行性病變(如路易體沉積、神經原纖維纏結或突觸喪失),這也可能是IOD的發病基礎,同時這些病變中的任何一種都可能導致嗅通路的變化,從而引發嗅覺功能減退。

3 診斷

3.1 病史及查體

IOD的最終確診應明確排除其他已知病因造成的嗅覺障礙,因此患者的病史對于診斷十分具有價值,應仔細詢問患者的病因、病程、嗅覺損失情況、味覺情況、診療過程、既往史、家族史、煙酒史等。通過前鼻鏡、鼻內鏡直觀地觀察鼻腔的一般解剖結構,著重觀察嗅裂區的通暢程度及黏膜狀態,檢查應均未見明顯異常。

3.2 嗅覺評估

IOD患者的嗅覺測試均表現為不同程度的嗅覺減退。

3.2.1 嗅覺主觀評估及心理物理測試 主觀評估是指患者自報嗅覺功能障礙的程度。臨床上簡單易行的是采用視覺模擬量表、嗅覺障礙調查問卷等進行評估,但這種主觀評估容易受患者主觀因素干擾。

嗅覺心理物理測試是嗅覺的基本測試,臨床應用最多的嗅覺心理物理測試方法有Sniffin’Sticks嗅覺測試、日本的T&T嗅覺計測試、賓夕法尼亞大學嗅覺識別測試等。

3.2.2 嗅覺客觀評估 嗅覺的客觀評估主要包括鼻竇CT、事件相關電位和嗅通路MRI等[1]。鼻竇CT著重于觀察鼻竇黏膜情況、嗅裂開放的狀態及嗅裂區是否有異常軟組織密度影,以排除鼻內器質性病變。事件相關電位(event-related potentials,ERPs)包括嗅覺事件相關電位(olfactory event-related potentials,oERPs)及三叉神經事件相關電位(trigeminal event-related potentials,tERPs),分別是由氣味刺激及三叉神經刺激誘發的生物電反應。IOD與嗅覺信號轉導中涉及的電生理反應改變有關[1]。嗅通路MRI著重于嗅球的體積、嗅溝的深度變化。

Liu等[8]在2018年采用化學感覺事件相關電位和嗅通路MRI評估IOD,研究中指出IOD相關的嗅覺通路的電生理學和形態學變化:oERPs的振幅降低、嗅球體積減少。研究認為正常的嗅覺功能與oERPs中N1振幅幅度的增加和較大的嗅球體積相關。IOD受試者的oERPs檢出率明顯高于其他類型嗅覺障礙。該研究驗證了oERPs和MRI在IOD臨床診斷中的穩定性和有效性,并提出oERPs的存在可能是IOD臨床診斷中有用的特征之一。

大量研究[20-21]表明,IOD患者的嗅溝深度無明顯變化,嗅球體積明顯減小,且嗅球體積的變化與氣味閾值的變化相關。且有研究認為,從外周到嗅球的嗅覺通路發生中斷,導致通過篩狀板的嗅覺神經元數量減少,從而嗅球體積的減少,大腦皮層中初級嗅皮層和次級嗅區(島葉皮層、眶額皮質、前扣帶皮質)的灰質體積均會減小。

然而,在臨床實踐中,是否對IOD患者進行MRI以排除顱腦異常仍然存在爭議。因為嗅覺喪失患者MRI的評估不能幫助區分嗅覺喪失原因,也不能單獨用于疾病診斷過程。大部分研究建議在懷疑先天性嗅覺缺失、創傷后嗅覺功能障礙的病例中,應考慮采用嗅通路MRI對嗅覺喪失進行診斷評估。

需注意的是,在做出IOD的診斷時應謹慎,因為盡管我們會多學科排除已知病因,但部分患者可能是由于無癥狀的上呼吸道感染或老年患者早期神經退行性變,這種情況即使進行全方面評估仍可能遺漏。

4 治療

IOD臨床表現為嗅覺減退或喪失,除此多無其他相關陽性體征,發病原因不明。IOD的臨床診療尚未形成明確且有效的治療模式,目前尚無公認的預后標志物可指導IOD患者的選擇和治療。

4.1 藥物治療

4.1.1 糖皮質激素 糖皮質激素對IOD的治療仍具有重要價值。Schriever 等[22]在2012年研究全身用糖皮質激素對嗅覺障礙患者的作用,其中157例IOD患者的治療有效率僅有12.1%,遠低于鼻竇炎型嗅覺障礙患者的有效率(36.7%)。糖皮質激素被廣泛作為抗炎藥物,但它們在嗅覺障礙患者中的確切作用機制尚不清楚。有證據表明糖皮質激素受體和三磷酸腺苷酶可能在其中發揮作用[23-25]。雖不是所有患者都對糖皮質激素治療有反應,但部分IOD患者有效的原因尚不明確。有猜測是這類患者中可能部分有炎癥反應,但在宏觀上看不到。此外,雖然臨床會對IOD的診斷進行詳細判斷,但仍可能有未被發現的鼻竇或其他原因的嗅覺功能障礙的患者包括其中,因此這些患者應用全身糖皮質激素治療可能更有效。

4.1.2 卡羅維林 卡羅維林是N型鈣離子通道阻滯劑,具有抗氧化作用,有阻止谷氨酸能神經毒性,激發軸突和樹突的修復機制的作用[26]。Quint等[27]基于此研究卡羅維林與硫辛酸對感覺神經性嗅覺障礙的作用發現,口服4周的卡羅維林的患者氣味識別能力顯著提高,而服用硫辛酸組嗅覺沒有改變。因此,卡羅維林對IOD可能也具有療效[1]。

4.2 嗅覺訓練

標準的嗅覺訓練目前已成為嗅覺障礙的一線治療選擇,而對IOD患者來說,嗅覺訓練仍是十分重要的治療手段。

嗅覺訓練最早是Hummel等[28]在2009年的一項前瞻性對照研究中提出的,該研究針對24例不同病因的嗅覺喪失患者。研究中患者重復暴露在4種氣味(即玫瑰、桉樹、丁香和檸檬)中,2次/d,持續3個月,最后評估嗅覺功能表明這種治療方法對嗅覺功能的提高具有顯著益處。

Han等[29]對IOD患者嗅覺訓練后,發現患者氣味識別能力提高,左側楔前葉、左側額葉上內側皮層和左側扣帶中皮層的灰質體積增加。參考之前研究認為,嗅覺訓練后大腦皮層產生自上而下的調節與典型的嗅覺功能(如敏感性、辨別或識別)的直接聯系有關。

目前認為嗅覺訓練的基本原理是,重復刺激嗅覺系統再生能力、神經元恢復。后續的研究針對治療時間、氣味濃度的變化等對嗅覺提高的作用。此外有研究[30-32]認為,嗅覺訓練的益處可能類似于自發恢復。但進一步的研究證實嗅覺訓練作用遠超過自發恢復。最近的研究集中于嗅覺訓練作用的神經生物學基礎上,以及這種作用是在中樞(皮質)還是感覺上皮水平上。2018年,Hummel等[33]研究發現嗅覺訓練后患者的嗅上皮電嗅圖的變化,支持其對神經元信號和可塑性的假設影響。Al A?n等[34]研究發現,經過6周的嗅覺訓練后,大腦嗅覺處理區域的皮質厚度增加。對接受嗅覺訓練治療的創傷后嗅覺喪失患者的神經影像學研究表明,這組患者嗅覺的改變[35-36]可能是由于皮質功能的改變,而不是感覺上皮的增強。中樞和外周過程完全有可能受到這種干預的影響,但需要進一步的研究來更好地了解潛在的生物學變化。

4.3 中醫藥治療

祖國醫學對于嗅覺障礙早有豐富的理論及臨床研究,但于IOD的研究并未如此細化,更多著重于辯證論治、治病求本。中醫將嗅覺障礙分為外邪犯肺、脾肺兩虛、肝火犯肺、心肺不調、肺腎陽虛、腸熱犯肺等證型,并依證選方論治、隨癥加減[37]。針灸治療主要取穴以肺經為主,辨經取穴與局部取穴相結合。一些研究[38]表明,針灸具有促進嗅神經元再生、促進血管舒縮、改善通氣等作用。

5 總結與展望

嗅覺功能障礙在臨床上較為常見,且患者的心理及情緒狀態易受影響[39],但目前各種治療手段都只對一部分患者有效,因此嗅覺恢復是臨床上的一個棘手的問題,尤其是IOD的嗅覺恢復。IOD的發病機制是一個難點,也是今后的一大研究熱點,有助于更好地掌握與神經退行性疾病的聯系,也可能為疾病的防治提供更多思路和方法。目前有研究提出通過研究嗅上皮的干細胞來修復嗅覺系統,這在未來也可能是一個重要方向。此外,目前IOD的診斷過程仍缺少標準化診療流程,且無論西醫還是中醫藥的治療手段都缺少大樣本、隨機對照的多中心臨床試驗來研究具體效果,這也將會是未來臨床的重要研究方向。