基于抗生素骨水泥的糖尿病足潰瘍治療策略研究進展

劉陳肖笑 簡揚 張演基 魏在榮

【提要】 糖尿病足潰瘍（Diabetic foot ulceration，DFU）是糖尿病常見并發癥，也是導致患者病情惡化、截肢甚至死亡的重要原因。徹底清創、控制感染、重建血運和及時修復創面是DFU 的治療重點。目前抗生素骨水泥已被用于治療DFU 創面，并且取得了滿意的效果。本文通過分析總結現有的文獻，發現抗生素骨水泥用于DFU 中的常用策略為：一期徹底清創后用抗生素骨水泥覆蓋創面以控制感染，促進誘導膜生成；二期采用植皮、皮瓣移植、Ilizarov 技術等修復創面。此外，本文列舉相關抗生素骨水泥材料與多種輔助治療技術的聯合治療，為臨床治療提供多種選擇參考。

15%～25%的糖尿病患者會出現糖尿病足潰瘍（Diabetic foot ulcerations，DFU），進而導致病情惡化、截肢和甚至死亡。在積極干預的情況下，仍有近1/4 患者的潰瘍在1 年內無法完全愈合[1]。在一項有關DFU 患者的大型隊列研究中發現，糖尿病足患者整體截肢率約為19.03%[2]。與沒有足部創傷的糖尿病患者相比，DFU 患者的死亡風險增加了2.5 倍[3]。即使潰瘍愈合后，復發的情況也很常見，1 年內復發率約為40%[4]。DFU 創面難愈合、治療周期長、治療成本高，給患者身心及生活造成了極大的壓力?？股毓撬嗍且环N治療DFU 的常用材料，具有局部高濃度釋放抗生素、控制感染、形成誘導膜和促進肉芽組織生長等作用[5]。本文對基于抗生素骨水泥治療DFU 的治療策略進行綜述，旨在對目前使用抗生素骨水泥治療DFU 的作用機制及臨床療效進行總結，并列舉相關抗生素骨水泥材料與多種輔助治療技術的聯合治療，為臨床治療提供多種選擇參考。

1 抗生素骨水泥

骨水泥由聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethyl methacrylate，PMMA）組成，是一種生物相容性較好的生物惰性材料[6]。1969 年開始，骨水泥作為一種假體被用于關節成形術[7]。單純骨水泥并不具有能抵抗細菌黏附和感染的性能，為了能實現局部控制感染，Buchholz 等[8]在骨水泥中添加抗菌物質，提出抗生素骨水泥（Antibiotic-loaded bone cement，ALBC）的概念。ALBC最先用于骨缺損重建、慢性骨髓炎的治療。1986 年，Masquelet 偶然發現誘導膜（Induced membrane，IM）[9]，并于2010 年將誘導膜作為一種生物學模型[10]，討論了該模型的意義并正式提出了Masquelet 技術的相關概念。

抗生素骨水泥機械強度高，具備持續性釋放抗生素抗菌的特性，目前多用于骨科領域，治療骨或關節感染、骨缺損[11]。作為一種骨骼代替物填充死區，可有效降低截肢率[12]，并解決靜脈給藥療效不佳的問題[13]，且全身副作用少[12]。然而，由于骨缺損的部位以及量的差異，抗生素骨水泥可能無法實現對感染組織以及細菌膜的徹底清創[14-15]；其放熱反應，可能導致傷口閉合困難或周圍組織壞死[16]；其機械性能和毒性也可能會對成骨細胞的功能產生不利影響，干擾骨愈合和重塑[17]；其物理性質存在老化變性的風險，可能導致種植體脫鉤或斷裂[14]。然而將其運用于皮膚創面覆蓋傷口，可以在規避以上相關風險的同時，發揮抗生素骨水泥的抗菌特性及優越的臨床療效。

目前，Masquelet 技術目前已開始用于不同類型的創面修復，包括感染創面[18-20]、壓力性創面[21]、創傷性創面[22-23]等。2019 年，Liu 等[18]首次探討了IM 的形成在治療DFU 中的作用，證明與常規清創相比，抗生素骨水泥治療后生成的IM 對局部血管生成和傷口愈合有積極的影響，清創次數顯著減少，愈合時間更短，存活率更高。

2 基于抗生素骨水泥的糖尿病足潰瘍治療策略

糖尿病足創面的治療是復雜的，涉及血糖控制、感染控制、血運重建以及創面修復等多個方面，需要多學科團隊（Multi-disciplinary teams，MDT）協作，魏在榮等[24]強調MDT 進行圍手術期管理，創面外科整合治療（Wound surgical integrated treatment，WSIT）團隊進行局部創面管理?；诳股毓撬嗟腄FU 治療策略：一期徹底清創后用抗生素骨水泥覆蓋創面以控制感染，促進誘導膜生成；二期采用植皮、皮瓣移植、Ilizarov 技術等修復創面。

2.1 抗生素骨水泥治療糖尿病足潰瘍的機制

高達15%的糖尿病患者會出現DFU，超過70%的患者會在5 年內復發，嚴重者往往需要截肢，甚至導致死亡，這是對患者健康的嚴重威脅[25]。迄今為止，大量研究開始探索Masquelet 技術在創面修復中所發揮的作用。Yao 等[22]使用Masquelet技術修復肌腱外露創面，發現創面所生成的誘導膜與治療骨缺損時生成的誘導膜厚度相似，在0.5～2.0 mm，并富含密集的新生小血管。免疫組化分析顯示，誘導膜主要由Ⅰ型膠原組成，內層由滑膜上皮細胞組成，外層富含成纖維細胞和肌成纖維細胞。作為一種生長因子載體，可誘導局部微環境釋放多種因子，包括抗炎因子、促血管內皮細胞生長因子等，誘導創面內肉芽組織的形成，促進創面愈合[26-27]。由于誘導膜與創面能構成一個穩定、封閉、相對較少病原菌的微環境，有利于創面的生長與愈合[28]。由于IM 具有獨特的生物活性與物理特性，目前已在臨床上用于治療DFU。

IM 所產生的生長因子可以促使生產性細胞的移動，刺激成纖維細胞的增殖，促進肉芽組織的生長[5]。研究表明，抗生素骨水泥在治療DFU 時，可使創緣組織中的VEGFR2 蛋白表達升高，有效促進血管內皮細胞的增殖、遷移，以此來促進血管新生、重建局部血流[29]?？股毓撬嗍菍⒖咕鷦┡c骨水泥結合，根據創面形狀對其進行塑形，通過緊密貼合創面消滅死腔、緩釋抗生素，控制局部感染，減少病原菌，降低炎癥反應[13，28]。由于是局部釋放抗生素，僅有極少量的抗生素進入血液循環，降低了藥物對肝腎功能的不良影響，同時局部釋放的高濃度抗生素，避免了耐藥菌株的產生[30-31]。

2.2 基于抗生素骨水泥的糖尿病足潰瘍治療策略

2.2.1 早期全身情況調理

DFU 患者由于其創面的特殊性，通常需要通過MDT 協作模式分期進行處理[24]。早期治療的核心是維持良好的全身情況，保證血糖穩定、控制感染情況、改善心肺功能等。目前雖無標準規定DFU 患者術前血糖的控制范圍，然而為了促進創面愈合、降低截肢風險，通常會將血糖控制在3.9～8.0 mmol/L。血糖的控制方法以口服二甲雙胍緩釋片、皮下注射胰島素為主，當血糖控制不佳時可聯合內分泌科醫師，調整降糖治療方案或術前1 d 及術后安裝胰島素泵精準調控血糖[24]。

若DFU 患者出現全身感染情況，則需要靜脈使用抗生素治療。由于患者入院時通常無創面菌培養及藥敏結果，因此初始治療通常根據患者病史、臨床表現、常規生化、影像學檢查結果等，在感染科醫師的指導下經驗性使用廣譜抗生素1～2周[32]。對于一般情況良好且未使用過抗生素治療的患者，其感染以金黃色葡萄球菌、停乳鏈球菌等多見，可使用青霉素類作為首選藥物。針對慢性感染或是既往使用抗生素無效的患者，通常革蘭氏陰性病原菌為主要致病菌，可使用氨基糖苷類、三代頭孢、碳青霉烯類藥物[27]。

DFU 患者的心肺功能通常受到多種因素影響，如缺氧、感染、貧血、營養不良、藥物的不良反應等。心肺功能不佳會增加心血管不良事件和死亡風險[33]，延緩傷口的愈合速度，加重外周動脈疾病的程度，導致下肢動脈硬化、閉塞、壞死等[34]，增加DFU 患者截肢的風險。因此，DFU 患者應該重視心肺功能的監測和改善，以減少不良后果。應聯合MDT 成員定期進行心肺功能評估，包括心電圖、血壓、血氧飽和度、肺功能等指標，以及心臟超聲、心肺運動試驗等檢查，重視DFU 患者心肺功能的檢測與改善，減少不良后果，排除相關手術風險，合理進行一期手術治療。

2.2.2 一期局部創面處理

一期手術治療的局部創面處理要點為創基準備，采用合適的方法修復創面，避免截肢。目前，治療DFU 的三個關鍵分別是清創、減輕足部壓力和控制感染，清創是處理創面的重中之重[35-36]。清創術的直接目的是去除無法存活和壞死的組織，以制備清潔的創基，為后續放置骨水泥材料創造良好的環境，最終達到傷口愈合的目標[37]。清創術還可以徹底評估傷口范圍，減少病原體和細菌污染[38]；改變創面慢性環境，促進創面的再上皮化[39]。

銳利清創術（Sharp surgical debridement，SSD）通常被認為是傷口清創的“金標準”[35，40]。然而，其在促進創面愈合方面的作用證據不足[41-42]。銳利清創術為制備DFU 創基的首選清創方法，而目前也已出現多種新型輔助清創技術，可選擇性地在去除壞死組織的同時保留健康組織，減少手術清創次數、換藥頻率及治療成本[43]，包括水凝膠自溶清創術[44]、蛆體清創治療[45-46]、梭菌膠原酶軟膏酶清創術[47]、超聲輔助傷口清創術[48]、水力手術系統[49]等新型清創方法，在創基的準備方面具有廣闊的應用前景。

在徹底清除術區的壞死組織后，使用抗生素控制感染必不可少。然而與全身使用抗生素相比，局部使用抗生素具有在感染靶區實現高藥物濃度的優勢[25]。通常，DFU 長期被多種微生物感染，環境中微生物之間的相互作用導致毒力因子的產生，這些因子可引起炎癥，阻礙傷口愈合[50-51]。多種抗生素聯合使用可以拓寬抗菌譜，但有可能導致機械性能缺陷[7]。PMMA 的聚合放熱也會引起抗生素性質的改變，然而氨基糖苷類、糖肽、四環素和喹諾酮類藥物具有“熱穩定性”[52-53]，是添加在骨水泥中的理想選擇。

2.2.3 二期創面的修復

在一期手術徹底清創的基礎上，抗生素骨水泥于創面誘導IM 的產生，為二期治療中創面修復提供了良好的創基準備。目前，WSIT 模式在治療DFU 上取得了令人滿意的效果，該模式在治療初期對DFU 創面進行了類型上的劃分，并綜合考慮了患者的一般情況、全身情況、下肢血供、足部功能重建等因素，以指導修復方案。針對DFU 創面，應在一期創面準備完成后，行皮片移植術、游離組織瓣移植術、Ilizarov 技術、神經松解術、異體PRP/PRF 局部應用技術、組織工程材料覆蓋等進行二期修復治療[24]。曹濤等[29]發現，抗生素骨水泥治療DFU 可促進局部新生血管的生成，有利于植皮皮片的存活。陳偉等[54]采用抗生素骨水泥聯合游離股前外側皮瓣修復DFU 創面，能有效控制感染，術后皮瓣存活率高，行走功能無明顯障礙。Chang 等[55]使用抗生素骨水泥聯合脛骨橫向骨搬移技術誘導下肢微循環再生，促進創面愈合，改善組織質量，增加創面愈合后組織抗感染能力，取得了良好的臨床效果。Chang 等[55]采用WSIT 模式聯合多種修復技術治療13 例Wagner 3～4 級糖尿病足患者，證明了在該種模式之下，選擇個性化的二期修復方案能有效促進創面愈合，增加患肢血運，減少疼痛，有效降低截肢率。

2.3 基于抗生素骨水泥的糖尿病足潰瘍治療策略的臨床療效

呂和等[56]應用載萬古霉素骨水泥治療Wagner 2～4 級糖尿病足潰破創面，發現其在殺滅病原菌、縮短細菌培養轉陰時間等方面效果顯著，是治療Wagner 2～4 級糖尿病足創面潰破的有效方法之一。Mendame 等[25]在一項隨機對照試驗中評估ALBC與負壓封閉引流技術的療效，結果表明，ALBC 組術后12 d 基線病原體的根除比例更高。沈曉震等[57]觀察了抗生素骨水泥技術治療Wagner 2～4 級糖尿病足的應用效果，發現抗生素骨水泥組肉芽組織覆蓋率及Ⅱ期創面修復成活率要明顯高于負壓引流組。Liu 等[18]評估了載萬古霉素骨水泥植入和誘導膜形成的兩階段手術在DFU 合并非血運化外周動脈疾病患者治療中的潛在作用，與常規清創組相比，PMMA 植入生成的IM 對局部血管生成和傷口愈合有積極的影響，清創次數顯著減少，愈合時間更短；雖然兩組截肢率沒有顯著差異，但是PMMA 組患者存活率更高。陳清華等[58]采用回顧性分析將抗生素骨水泥與常規清創聯合負壓封閉引流比較，結果顯示，抗生素骨水泥在DFU 創面修復中的應用效果顯著，可進一步減輕患者疼痛，改善下肢功能，并糾正足背動脈血流動力學異常，促進創面快速愈合。黃紅軍等[59]發現，常規清創后應用抗生素骨水泥覆蓋糖尿病足潰瘍創面，可以減少傷口滲出液中細菌培養陽性的患者數量和手術次數，并縮短住院時間。趙晨兵等[60]報道了2 例合并冠心病和嚴重下肢動脈閉塞癥的高齡糖尿病足患者，在常規治療無從選擇的情況下，應用抗生素骨水泥治療取得了較好的療效，抗生素骨水泥為糖尿病足，特別是病情復雜的高齡患者提供了一種新的思路和治療選擇。

3 抗生素骨水泥治療DFU 的注意事項及面臨的問題

應用抗生素骨水泥時需注意：①創面應進行徹底的清創；②在骨水泥塑形完成之后，應迅速使用生理鹽水進行沖洗，防止高溫損傷周圍組織，破壞創面血管而造成局部出血；③術中在骨水泥徹底硬化前需要對其進行打孔，保證創面的充分引流；④應用無菌生物膜進行密封，為創面創造無菌且穩定的微環境，有利于肉芽及誘導膜組織的生成[27]。

抗生素骨水泥在制備過程中的標準性難以控制，其均勻程度、粗糙度、機械強度等結構特性存在差異，并對治療產生影響[16，61]。針對抗生素骨水泥的使用缺乏臨床指南以及專家共識，臨床證據等級不足，仍然需要高質量的臨床數據加以證實。此外，抗生素的局部使用不當會導致抗生素耐藥細菌的出現，形成細菌膜。在尚未愈合的創面中，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillinresistant Staphylococcus methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）等耐藥菌可能會造成繼發感染，甚至抗生素釋放完成的骨水泥可能會成為細菌定植的場所[62]，致創面炎癥慢性化，延遲創面愈合[63]。為了減少耐藥菌的出現，已有研究報道“無抗生素抗菌”PMMA 骨水泥（“Antibioticfree antimicrobial” PMMA bone cements，AFAMBCs）被用于慢性創面的治療，添加了納米銀顆粒[64]或生物活性物質等新型抗菌材料[65-67]，以提高骨水泥的機械性能、抗菌性能，以及賦予生物活性（增強其表面與軟組織、硬組織結合的能力），并且目前有明確證據表明AFAMBCs 最大聚合溫度較低，可降低假體周圍組織受熱壞死的可能性[68]。

4 總結與展望

抗生素骨水泥治療DFU 創面的效果顯著，聯合MDT 進行圍手術期管理，WSIT 進行局部創面管理，使患者能得到更為合理有效的治療?？股毓撬囡@著縮短了抗生素使用時間，減少局部過量抗生素滲透，避免產生耐藥性及肝腎損害等不良反應，同時又能有效控制感染癥狀；可避免頻繁手術、換藥所造成的痛苦，減少患者因操作而引起的疼痛。然而，抗生素骨水泥的應用也存在一些疑問，如抗生素骨水泥治療DFU 所產生的誘導膜的具體組成和該技術的分子機制、創面治療前后的菌群變化、使用不同的輔助治療技術是否對誘導膜的成分性質產生影響、載抗生素骨水泥的最佳藥物濃度與安置時間等問題，還需要深入研究探討。

綜上所述，抗生素骨水泥治療DFU 的臨床療效已被大量臨床研究所證實，然而針對抗生素骨水泥治療DFU，缺乏臨床指南以及專家共識，且臨床證據等級 不足，仍然需要高質量的臨床數據加以證實。有關其作用的分子機制的研究尚不全面，需要更多的基礎實驗加以探究。