大劑量靜脈注射維生素C在危重癥中的應用

趙 冰，虞纖纖，毛恩強

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院急診科，上海 200025）

維生素C 又稱抗壞血酸，是常見的一種營養制劑，研究和應用已久。維生素C 缺乏可導致壞血病，這種致死性疾病現在很少見，最早可追溯于公元前1 500 年的古埃及，而現代醫學之父希波克拉底也曾描述過壞血病。人類真正治愈壞血病是在文藝復興時期。英國海軍外科醫師James Lind 進行了著名的海員試驗，發現新鮮水果和蔬菜可治愈海員的壞血病[1]。但直到20 世紀，才明確維生素C 是治愈壞血病的有效成分，其可人工體外合成并分離，該項成果獲得1932 年諾貝爾生理學獎。自此，維生素C 作為藥物應用于臨床。維生素C 具有抑制炎癥反應、穩定循環和增強免疫的作用。大劑量維生素C 具有很強的抗氧化作用，尤其在循環復蘇方面，改善組織灌注和氧合[2]，且價格低、不良反應小，這為其在危重癥治療的運用提供了廣闊前景。

1 維生素C危重癥治療的研究歷史

維生素C 在危重癥的研究應用大致可分為三個時期。

1.1 前期

維生素C 在危重癥臨床治療中未受到重視。1946 年，報道維生素C 在重癥監護病房(intensive care unit, ICU)病人中濃度偏低的現象。此后50 多年內，學者通過動物研究和小規模臨床觀察研究進行探索，積累相關的數據。此階段，口服大劑量維生素C 主要用于防治病毒感染，比如流感[3]。研究表明，口服補充維生素C 可使處于極端壓力下的機體感冒發病率明顯降低，一項1 444 名韓國士兵的雙盲隨機對照試驗中，695 人接受為期30 d 的維生素C 口服（6 g/d）。結果表明，與安慰劑組相比，維生素C 組的普通感冒發病風險降低了80%[4]。

1.2 預熱期

2014 年，Oudemans-van Straaten 等[2]在Critical Care發表題為Vitamin C revisited 的綜述，提出大劑量靜脈注射維生素C（high dose intravenous vitamin C，HDIVC）的概念及其在危重癥中潛在的治療作用。該綜述有里程碑的意義，開啟了HDIVC 在危重癥治療的研究時代。隨后5 年，有大量的回顧性研究及文獻綜述發表，代表性的是2017 年Marik等[5]在Chest上發表的一項回顧性前后對照研究，發現HDIVC 聯合硫胺素以及氫化可的松可顯著降低膿毒癥休克病人的死亡率（8.5%比40.4%）。這讓HDIVC受到世界范圍內的廣泛關注。

1.3 爆發期

自2019 年起，在北美、歐洲、澳大利亞、東亞（包括中國大陸）、南美陸續報道了10 余項高質量的前瞻性雙盲隨機對照研究[6-8]。其中代表性成果為2019 在JAMA 發表的CITRIS-ALI，發現HDIVC單藥可顯著降低膿毒癥伴有急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）病人的28 d 死亡率[9]。隨后多項薈萃分析[10-12]提示，HDIVC＞10 g/d 的劑量顯著降低危重癥病人的死亡率。新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）疫情時，HDIVC也得到廣泛研究。筆者開展了兩項臨床研究。一項回顧性病例系列研究證明，HDIVC 顯著改善危重型新冠肺炎的預后指標[13]，包括C 反應蛋白（Creactive protein, CRP）、免疫細胞數量和臟器功能。另一項回顧性前后對照研究發現，HDIVC 顯著改善普通型新冠肺炎病人向重型轉化，并可改善其全身炎癥反應綜合征（systematic inflammatory response syndrome, SIRS）反應、CRP 水平及CD4+T 細胞的數量[14]。

2 HDIVC在危重癥應用的合理性

2.1 危重癥病人缺乏維生素C的原因

人類在危重癥狀態下天然缺乏維生素C，HDIVC可迅速提高其血漿水平[3]。維生素C是機體重要的還原物質，在危重癥早期，可被大量產生的氧化應激片段（reactive oxygenase specie）通過氧化還原反應消耗。另外，補充不足、液體復蘇稀釋和腎臟替代治療等也是維生素C 大量減少的原因[15]。一方面維生素C 被大量消耗，另一方面，人類由于缺乏L-古洛糖酸內酯氧化酶，不能利用葡萄糖合成維生素C[15]，這導致危重癥狀態下血漿中維生素C顯著降低，可降至參考值的1/10，相當于壞血病的水平（＜11 μmol/L）。另外，經靜脈補充維生素C 可避免消化道帶來的飽和效應，使血漿中的維生素C短時間內達到mM水平。

2.2 HDIVC對危重癥治療作用的機制

主要機制如下。①直接消除活性氧化片段及其損傷作用[2,15]，包括炎癥反應和內皮功能損傷。筆者前期的動物研究也證實了這一點，大劑量維生素C 可減少失血性休克大鼠氧化應激的相關指標及其相關的中性粒細胞浸潤和細胞凋亡機制與激活沉默信息調節因子(silent information regulator 1,SIRT1)/血紅素加氧酶(heme oxygenase, HO)-1 信號通路相關[16]。②維生素C 是機體兒茶酚胺合成過程中的輔因子[17]。在休克時，補充維生素C 可促進增強內源性兒茶酚胺的合成，對穩定血流動力學有重要作用。相關研究證實補充維生素C 可減少去甲腎上腺素在膿毒癥休克中的用量，并減少燒傷病人的液體復蘇劑量。③維生素C 可增強免疫細胞的成熟和相關功能[6,17]。作為一種有效的抗氧化劑，維生素C 在早期免疫反應階段保護中性粒細胞免受氧化應激，有助于中性粒細胞激活吞噬作用破壞抗原。在嚴重感染的病人中可觀察到中性粒細胞趨化作用嚴重受損。維生素C 促進吞噬細胞向感染部位遷移[3]，因此在感染中可有效增強人體的免疫功能。

3 HDIVC在危重癥應用的爭議和前景

2022 年，一項發表在新英格蘭醫學雜志（N EnglJMed）上的LOVIT 研究讓HDIVC 的熱潮冷卻下來。該研究在加拿大、法國和新西蘭3個國家35個成人ICU 中開展，共納入872 例膿毒癥休克病人。結果發現，經HDIVC 治療后，對主要研究終點，維生素C組429例中有191例（44.5%）出現死亡或持續性器官功能障礙，而安慰劑組434 例中有167 例（38.5%）。即膿毒癥休克病人不僅不能從HDIVC 中獲益，而且增加預后不良的風險，包括出現持續性器官功能障礙的病人需使用血管升壓藥，接受有創機械通氣或腎臟替代治療[18]。這與之前的研究大相徑庭。然而，筆者對該研究結果提出質疑，如下。①統計方面的問題：該研究使用的是RR可信區間，該區間最小值＞1認為差異有統計學意義。但隨機對照試驗經過隨機分配后，直接用卡方檢驗得出P值為0.072，差異無統計學意義。②HDIVC越早應用，效果越好，從確診膿毒癥到藥物干預的時間是影響預后的重要因素[6]，該研究并未給出此信息。③維生素C 具有清除快、作用時間短且濃度依賴的特點，因此推測HDIVC 在應用階段其預后指標的差異性最顯著，而距離其應用越遠，效果越不明顯。最直接的證據來自對CITRIS-ALI 重新分析，發現HDIVC 的應用階段與非應用階段的死亡率差異最大[19]。該研究以28 d 死亡率為主要終點，甚至隨訪其180 d 的預后[18]，這些結果的意義均不大。

關于HDIVC 與膿毒癥的研究在LOVIT 研究后仍在繼續。最新兩項前瞻性隨機對照試驗，分別發表在CritCare和CritCareMed[20-21]。雖然兩項研究無法在主要終點得出顯著差異并證明HDIVC 的改善作用，但在次要終點方面，HDIVC 可能減少ICU住院時長，且降低正壓通氣病人的死亡率。筆者團隊一項單中心前瞻性雙盲隨機對照試驗發現，對于中度重癥急性胰腺炎病人，HDIVC 可增加CRP 的下降幅度，并減少其液體潴留（尚未發表）。

4 存在的問題與展望

HDIVC 在膿毒癥中的應用價值目前仍存在爭議。筆者認為，目前已發表的臨床研究存在以下問題：①HDIVC 用藥的劑量和時長均較固定，一般為200 mg/(kg·d)，4 d，該劑量下多數研究未得出陽性結果[9]。②尋找合適的劑量，筆者建議關注維生素C 的血漿濃度與預后之間的相關性分析[22]，并延長HDIVC 的輸注時間，近期研究提示，HDIVC 應用超過5 d 可降低膿毒癥病人的28 d 死亡率[23]，但最終制定停止HDIVC 的標準，可能還是要通過監測維生素C的濃度。

對于膿毒癥或膿毒癥休克來說，核心的治療措施是祛除感染源，這是HDIVC 難以替代的。因此，增加一個單藥而改變其死亡率，難以做到。對于膿毒癥合并急性肺損傷的病人，有兩項高質量研究證實HDIVC 可降低其28 d 死亡率[9,24]，可能的原因為這類病人的感染源易控制。對于重癥急性胰腺炎、嚴重燒傷等無需進一步控制病因的危重癥來說，目前多數研究均證實HDIVC 可以帶來炎癥反應、液體復蘇和臟器功能等方面的獲益。但上述研究均是小樣本的，仍需開展大規模研究證實[25]。