MRI在多發性骨髓瘤診治中的研究進展

張雨柔，朱心雨，郭立，李志麗

作者單位：昆明醫科大學第二附屬醫院放射科，昆明 650101

0 前言

多發性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一種漿細胞克隆性增殖導致的惡性腫瘤。腫瘤的增殖、進展，會引起腎功能受損、溶骨性破壞等終末臟器的損害。早期、及時地診斷、治療，可減少或推遲終末臟器發生損害，延長患者生存期。

X線可用于檢測MM造成的骨質破壞，但骨小梁缺失50%-75%時，這種溶骨性破壞才能被檢測到[1]。CT檢測骨質破壞比X 線更靈敏，但難以發現MM 早期骨髓浸潤的情況，也難對MM 浸潤程度進行準確評估。MRI 不僅可以檢測出骨質破壞，并且可在溶骨性病變出現前檢測出骨髓中的局灶性病變，是檢測骨髓浸潤最敏感的成像方式，故全身MRI是國際骨髓瘤工作組推薦的成像方式[2]。MRI 平掃在MM 病灶檢出和分期方面表現出了出色的性能，被廣泛用于MM 的定性診斷，并用于指導MM 的分期[3-5]。但在評估MM 治療反應方面，MRI表現具有滯后性。因為MM病灶在經過治療后9-12 個月才會在MRI 圖像上完全消失，故傳統MRI 在評估MM 治療反應方面能力有限[5-6]。近年來，隨著MRI序列的發展以及多學科交叉的深入，擴散加權成像（diffusion-weighted imaging, DWI）、水脂分離成像（Dixon）等功能序列和放射組學被發現有望用于MM 的定量診斷、分期和鑒別診斷。此外，ADC值、脂肪分數、細胞外pH 值和脾臟信號等影像學指標，小波變換參數等放射組學特征以及列線圖在評估MM治療反應和指導預后也取得了一定進展。本文從MRI 在MM 的診斷、鑒別診斷、治療和預后等方面進行綜述，介紹了DWI、Dixon、動態對比增強（dynamic contrast-enhanced, DCE）技術等成像技術和放射組學、列線圖等定量分析方法在MM診治方面的新進展，以期為臨床診治MM患者提供新思路。

1 常用于MM診治的MRI序列和分析技術

目前，MM 的MRI 檢查多以平掃為主，常使用的有T1 加權序列（T1-weighted imaging, T1WI）、T2 加權序 列（T2-weighted imaging, T2WI）和 脂 肪 抑 制（fat saturation, FS）技術，如短時間反轉恢復序列（short time inversion recovery, STIR）。當MM的異常漿細胞浸潤骨髓時，腫瘤細胞取代骨髓中的紅骨髓和黃骨髓，病灶區脂肪成分減少，腫瘤成分增多。故MM 病灶在T1WI 呈低信號，在T2WI 呈高信號，STIR 序列呈顯著高信號。Dixon 是一種可以將水和脂肪分離的序列，得到同相、反相、水相、脂相四組圖像，可以較為敏感地觀察到MM 中脂肪和水比例的變化，被很多相關的研究（如MM 的診斷及治療反應評估）所采用。LECOUVET 等[7]對MRI 平掃和正電子發射體層成像（positron emission tomography, PET）/計算機體層成像（computed tomography, CT）檢測MM骨髓浸潤的結果進行比較，發現MRI檢測骨髓浸潤的敏感度（97%）明顯優于PET/CT（76%）。

除上述常規序列外，還有一些MRI特殊成像技術也有助于MM 病變的顯示和評估，如DCE 技術、DWI、體素不相干運動加權（intravoxel incoherent motion,IVIM）成像和化學交換飽和轉移（chemical exchange saturation transfer, CEST）成像。DCE-MRI通過觀察釓對比劑在組織內的充盈和分布特征來反映組織灌注與血流動力學特征，可對骨髓內腫瘤微血管生成狀況進行評估及對病灶性質進行判別[8]。DWI 和ADC可反映細胞水平MM內水分子微觀運動，可作為常規成像的有益補充[9]。王麗等[10]通過研究發現，DWI檢測MM 病灶效率與MRI 平掃相當。SINGH 等[11]的研究結果提示，ADC 圖像病灶檢出率高于平掃和增強Dixon 圖像。IVIM 是一種多b 值的DWI 技術，能同時對MM 中的水分子擴散和血流灌注信息進行評估，是對MM療效評估較具潛力的成像技術[12]。而CEST則可定量測定體內多種代謝物的生化成分，同樣對MM 的早期診斷和預后判別等方面展現出了良好的應用前景[13]。

放射組學，指運用數學算法從影像圖片中挖掘大量肉眼不可見的影像特征，再對特征進行降維篩選，以獲得反映疾病信息最優參數的一種定量分析方法。放射組學常用的定量分析方法有紋理分析、直方圖分析等。放射組學并不屬于MRI技術，而是作為一種數據分析方法，它需要結合上述的各種MRI形態和功能成像序列所獲取的圖像，進行數據分析，進而協助MM的診斷、治療和預后判斷。

2 MRI在診斷和鑒別診斷MM中的應用

2.1 MRI在診斷MM中的應用

MM 骨髓浸潤的出現早于骨質破壞，早期發現和評估骨髓的浸潤情況，有助于MM的診斷和后續治療。一項研究中，3名放射科醫生分別根據全身MRI和各個部位MRI 圖像上的MM 病變進行獨立評分，結果顯示3位觀察者通過全身MRI來對MM進行判別，具有極佳一致性，其組內相關系數（intra-class correlation efficient, ICC）為0.91；而當3 位觀察者對某一局部的區域進行觀察時，發現其對MM 識別一致性各有不同：識別區域為脊柱、骨盆和肋骨時，各觀察者間具有良好的一致性（ICC: 0.79-0.87）；識別區域為長骨和顱骨時，觀察者間的一致性中等（ICC:0.62-0.74）[14]。由上可見，利用全身MRI對MM患者圖像進行觀察，其結果是可信任的。也有學者提出，MM骨病變主要發生在脊柱和骨盆，較少發生于顱骨和下肢，將顱骨和下肢排除在外，可以縮短MRI 的掃描時間，提升診斷效率[15]。

一項研究表明，DWI 的ADC 值和Dixon 技術還能區分不同進展的骨髓瘤患者。SUN 等[16]使用背景身體信號抑制的全身DWI 和mDixon 測量活動性骨髓瘤（active multiple myeloma, aMM）、冒煙型骨髓瘤（smoldering multiple myeloma, SMM）、意義未明的單克隆丙種球蛋白?。╩onoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS）和健康人的ADC值、脂肪分數和T2*值，發現aMM的ADC值和T2*值高于SMM、MGUS 和健康對照組，脂肪分數低于SMM、MGUS 和健康對照組。此外，ADC 值還可反映MM 細胞的成熟度，研究結果顯示，未成熟骨髓瘤細胞ADC 值低于成熟骨髓瘤細胞[17]。

同樣地，Dixon 技術也能用于區分不同進展的骨髓瘤患者和健康人。裴曉姣等[18]應用磁共振Dixon技術測量aMM 組、SMM 組和健康組治療前腰椎椎體脂肪分數，發現aMM 組腰椎椎體內脂肪分數低于SMM 組和健康組，三組L1-L5各椎體脂肪分數差異無統計學意義。這提示使用Dixon 技術測定椎體內脂肪分數可用于MM 的診斷。除脂肪分數可用于診斷MM 外，魏鈴等[19]還發現，Dixon 序列反相位/同相位信號比值同樣可以用于區別MM病變椎體和良性/正常椎體，其AUC值為0.922。

DWI 和Dixon 技術在MM 的病灶檢驗和區分不同進程的MM等方面均表現出了良好的性能。研究結果如果能推廣到臨床中應用，將有助患者的精準治療。

2.2 MRI在MM分期中的應用

除了對aMM 患者進行診斷外，對MM 患者進行準確分期也十分重要。Durie-Salmon分期（DS分期）主要反映疾病負擔和腫瘤進展情況，Ⅰ期和Ⅱ期的患者無須治療，定期隨訪即可；Ⅲ期的患者需接受治療并定期進行療效評估。房加高等[20]以臨床DS 分期結果為金標準，比較MRI 平掃（54.5%）和DWI（68.1%）與臨床分期結果的一致性，提示DWI 可以提高MRI 分期診斷MM的準確性。

國際分期體系（international staging system,ISS）和修正的ISS（revised-ISS, R-ISS）分期主要用于預后判斷[21]。另一項研究表明，基于骨髓ADC直方圖的背景骨髓ADC值可用于預測R-ISS分期Ⅲ期的高危MM患者，其AUC值為0.784[22]。JO等[23]使用IVIM-DWI和Dixon測定ISS Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者的慢擴散分數、快擴散分數和灌注分數以及質子密度脂肪分數，邏輯回歸結果表明，質子密度脂肪分數是區分ISS早期（Ⅰ期）和晚期（Ⅱ期和Ⅲ期）最重要的因素，其AUC值為0.83。

2.3 MRI在鑒別診斷MM中的應用

MM 和惡性淋巴瘤均屬血液系統惡性腫瘤，其影像和臨床表現相似，但治療方法不同，故正確區分兩者極其重要。郎寧等[24]使用DCE-MRI 對骨髓瘤和惡性淋巴瘤的時間-信號強度曲線及部分半定量參數（如曲線最大上升線性斜率、曲線下降斜率等）進行比較，發現曲線下降斜率的閾值為21.38%時，鑒別兩者的AUC 值為0.886（敏感度95.7%，特異度84.6%），提示DCE-MRI可用于區分MM和惡性淋巴瘤。

骨轉移瘤與MM的MRI表現有時非常相似，但兩者處理側重點不同。MM主要選擇化療和放療；而骨轉移瘤，在原發腫瘤未知的情況下，需先尋找原發病灶，再選擇相應的治療。LIU 等[25]使用T1WI 和FS-T2WI 圖像，提取放射組學特征構建了5個分類模型用于鑒別MM和腰椎轉移瘤，其AUC值在0.71-0.84之間?；贛RI 的人工神經網絡分類模型在區分MM 和骨轉移瘤時，也表現出了良好的性能，其準確度為81.5%，敏感度為87.9%，特異度為79.0%[26]。ZHANG 等[27]的研究表明，放射組學列線圖模型區分MM和腰椎轉移瘤的AUC值高于放射科醫生（P＜0.05）。在平掃提供的信息不足以鑒別MM 和其他腫瘤的情況下，放射組學提供了一種定量分析途徑。但以上研究病例數較少，需要大樣本、多中心的實驗對研究結果加以證實。

3 MRI 在指導MM 治療和評估MM 治療反應中的應用

3.1 指導aMM治療啟動時間

MM按照其病程可分為MGUS、SMM、aMM，其中MGUS、SMM 病情較輕，無須治療，僅需定期隨訪即可；當病變進展為aMM 時，則需啟動治療[21]。值得注意的是，及時地發現進展為aMM患者并立即啟動治療，可顯著延長患者的生存期，提高患者的生存獲益[28]。為此，常選擇MRI 來對可疑的MM 患者進行檢查，如檢查中出現1 個及以上的局灶性病變時，提示有aMM 的存在，此時需啟動治療。2020 年的一項研究表明，僅使用脊柱MRI 檢測，未檢測出局灶性病變時，9%的aMM 患者被錯誤分類；使用脊柱和骨盆MRI 檢測，未檢測出局灶性病變時，4%的aMM 患者被錯誤分類[29]。這提示，進行aMM 治療啟動時間評估時，應盡量參考全身MRI 結果進行決策。對無法實施全身MRI 的情況時，使用脊柱和骨盆MRI的結果來指導治療的啟動時間，會比僅使用脊柱的檢查結果要更為可靠。

3.2 指導MM治療方案選擇

誘導后進行自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation, ASCT）是MM 治療的首選方法[21]。早期對中高?；颊哌M行ASCT，對延長患者無進展生存期尤為重要。ASCT 需從患者外周血中采集足夠的造血干細胞。但部分患者動員能力不足，無法產生足夠的造血干細胞供移植使用。在治療前，如果醫生能對患者造血干細胞動員能力進行預測，可及時對造血能力不足的患者治療策略進行調整，以減輕其經濟負擔。以往研究已經證明，患者年齡、血小板計數等臨床指標可用于造血干細胞動員能力預測[30-31]。最近一項研究表明，DWI 的中位ADC 值可用于預測較差的造血干細胞動員[32]。中位ADC 值＞1.18×10-3mm2/s 時，可預測較差的造血干細胞動員情況，其敏感度為72.5%，特異度為82.5%。

細胞遺傳學高?；颊哌M展風險高，生存期短，但只要選擇合適的治療方案，這類高?；颊叩纳嫫诳山咏惋L險患者[33]。因此，早期識別出細胞遺傳學高?；颊?，對指導臨床對患者進行個性化治療十分重要。有研究證明彌漫性浸潤與MM細胞遺傳學高危相關[34-35]。LIU 等[36]初步證明使用基于MRI 的放射組學方法識別細胞遺傳學高?；颊叩目尚行?，放射組學模型AUC值達0.863。

以上結果揭示了MRI 在指導MM 治療方面的潛在能力，但都處于起步階段，結合其他生物學指標，可更好地指導MM的治療。

3.3 指導MM治療反應評估

2016 年國際骨髓瘤工作組更新了骨髓瘤的療效評估標準，將MM 治療反應分為嚴格意義上的完全緩解、完全緩解、非常好的部分緩解、部分緩解、微小緩解、疾病穩定、疾病進展、臨床復發和完全緩解后復發等九種[37]。不同治療反應的患者，其生存期也不同：治療6 個月后，治療反應為非常好的部分緩解或更好患者的中位無進展生存期為49 個月，而部分緩解患者的中位無進展生存期為34 個月，疾病穩定的患者為18 個月[38]。影像評估MM 的治療反應時，放射科醫生一般根據基線和治療后的影像表現來進行評價。日常影像評估MM 治療效果時，治療效果良好的患者因為治療前后病灶、大小數量變化比較明顯，評估準確率較高；而治療效果不佳的患者病灶變化不夠明顯，故評估效果不佳。一項研究顯示，影像醫生僅在疾病進展時評估MM 治療反應的準確性較高，評估完全緩解等治療反應效果不佳，借助DWI后可提高評估的準確性[39]。

DWI 圖像的ADC 值也能用于MM 治療反應的評估。一項研究顯示，接受硼替佐米治療后治療有反應者，局灶性浸潤組ADC 平均值升高，彌漫性浸潤組ADC 平均值下降[40]。另一項研究顯示，治療后有反應的患者ADC 值高于無反應的患者[17]。此外，一項研究提示了貧血導致的紅骨髓增生可能會引起MM 患者的ADC 值和脂肪分數變化，這可能會引起醫生對病情嚴重程度產生誤判[41]。筆者認為，貧血導致的紅骨髓增生也可能與治療有反應導致的紅骨髓增生混淆，干擾影像對MM 治療反應的正確評估?；贛RI 的紋理分析也可用于MM的治療反應評估。T1WI、STIR序列和ADC圖像上，均有紋理參數與完全反應、非常好部分反應顯著相關；T1WI 和STIR 序列灰度區域大小矩陣參數被證實與組織學證實的骨髓浸潤程度顯著相關[42]。另一項研究顯示，小波變換參數可用于預測BCD方案（硼替佐米、環磷酰胺和地塞米松）的治療反應[43]。

Dixon 技術測定的脂肪分數，除了用于診斷aMM外，還可用于MM 的治療反應評估。相關研究結果顯示，治療后脂肪分數明顯上升[44]。治療反應非常好的部分緩解或更好的患者，其脂肪分數顯著高于治療反應不良的患者（治療反應為部分緩解、疾病穩定、疾病進展）[45]。提示治療有反應的患者，治療后骨髓內脂肪成分會逐漸增加。夏振元等[46]將MM 組和健康對照組椎體的T1WI 信號、T2WI 信號、脂肪信號、水信號、脂肪分數進行比較，結果顯示MM 組T2WI 信號和水信號高于健康對照組，T1WI 信號、脂肪分數和脂肪信號低于健康對照組，脂肪分數診斷效能最高，其AUC值達0.98。

目前多個研究都提到了脂肪分數對MM治療反應評估的作用，并且這些研究結果大致是相同的。該參數容易獲取，而且性能優越?？衫^續深入研究，推進形成系統的治療反應評價體系，在臨床中推廣應用，可促進患者獲益。

4 MRI在評估MM預后中的應用

4.1 評估MM微小殘留病狀態

微小殘留?。╩inimal residual disease, MRD）是指MM患者經過治療后，體內殘余骨髓瘤細胞數量的統計。運用二代流式或二代測序技術，測量骨髓內殘余異常漿細胞的數量，105個有核細胞中有一個克隆性漿細胞即為MRD陽性。陽性狀態者中位總生存期短，僅59個月，而陰性者中位總生存期為80.6個月，并且MRD 陽性者進展風險和死亡風險更大[28]。準確評估MRD的狀態，與改善患者預后息息相關。

近年來，有研究證明MRI 用于評估MRD 狀態也具有一定的潛力。使用T1WI 和FS-T2WI 圖像提取放射組學特征構建的支持向量機分類模型在判別MRD 狀態時，其診斷性能（AUC 值為0.800）也較好[47]。此外，WU 等[48]使用基于MRI 的放射組學特征和游離輕鏈比例構建了列線圖，列線圖在檢測MRD狀態時表現出了優越的性能，其驗證組AUC值達0.903。

DWI 在評估MRD 狀態方面也顯示出了巨大的潛力，使用DWI 進行評估，可減少由于骨髓活檢時選擇性采樣而造成的測序結果誤差。有研究表明，DWI 檢測MM 殘余病灶比PET 更敏感，兩者結合可以提高影像評估MRD狀態的準確性[49-50]。

4.2 預測MM預后

MOSEBACH 等[51]使用MRI 平掃來檢測局灶性病變的數量，并探討其與MM患者預后之間的關系，結果發現基線和隨訪時較多的局灶性病變與較短的總生存期有關。另一項研究表明，全身MRI平掃局灶性病變的大小和病灶生長速度（連續兩次檢查之間局灶性病變體積的差值與檢查間隔時間之比）與MM 進展有關[52]。這提示，MRI 平掃可以用于MM 預后預測，局灶性病變的數量、大小和生長速度與MM 預后有關。此外，RASCHE 等[53]發現，DWI 上直徑大于5 cm 的局灶性病變與MM 患者預后不良有關。ZHANG 等[54]的研究結果顯示，背景骨髓的平均ADC 指可以用于預測MM 患者的無進展生存期和總生存期，這提示我們，基線DWI 圖像可用于預測MM 預后風險分層。此外，基于DWI 計算的病灶擴散受限總體積（total diffusion volume, tDV）也被證明可用于無進展生存期預測。tDV 高的患者中位無進展生存期（16.8 個月）明顯短于tDV 低的患者（41.6 個月）[55]?；贛RI 放射組學列線圖也被證明可能具有預測總生存期的能力[56]。盡管DWI 和基于MRI 的放射組學在預測MM 無進展生存期和總生存期方面表現出了一定的潛力，但這些研究目前還是停留于初步階段，距離面向臨床實踐推廣還有很長的路要走。

目前，有一些影像學指標也有望用于MM 的預后評估。LOMBARDI 等[57]使用CEST 技術檢測MM 小鼠骨髓細胞外pH 值，發現患病小鼠骨髓細胞外低pH 值與葡萄糖轉運蛋白（glucose transporters, GLUTs）表達程度高呈很強的正相關。研究證明，GLUTs 高表達常見于缺氧環境和腫瘤細胞中，GLUTs 表達程度高，意味著腫瘤的耐藥性強，患者的預后不良[58]。而骨髓細胞外較低的pH 值與腫瘤的侵襲性和預后相關[59]。MM 小鼠骨髓外低pH 值與GLUTs 高表達正相關，這說明CEST 可以用于MM 的預后評估，此技術如能成功推廣，則有望用于MM預后的影像評估。

此外，DWI上脾臟信號也被發現可以用于MM的預后評估。RASCHE 等[60]和TERAO 等[61]發現，DWI 脾臟信號減弱和消失的程度與骨髓異常漿細胞浸潤程度呈正相關。MGUS 患者表現為DWI 脾臟高信號，aMM 患者，脾高信號逐漸減弱直至消失，脾臟高信號消失提示患者預后較差，無進展期和總生存期較短。MM 由于其疾病發生和進展，導致身體內部發生了一系列細微變化。MRI 功能成像可量化和可視化這種細微表現，但這些發現還需要更深入的研究加以證實。

5 總結與展望

本文展開闡述了DWI 和Dixon 等序列和ADC 值、脂肪分數等影像學標志物結合放射組學、列線圖等定量分析方法在MM 的診斷、分期、鑒別診斷、治療反應評估和預后等方面的新發現。目前，MRI 平掃可滿足MM 日常診療的大部分需求，但MRI 平掃評估MM 治療效果能力有限。DWI 和Dixon 等序列各有其優勢，與放射組學、列線圖等定量分析方法相結合，在MM診斷、治療和預后等方面展現出了廣闊的前景，可作為MRI 平掃的有益補充。ADC 值、脂肪分數等影像學標志物在MM的診斷和治療反應評估等方面也展現出了良好的性能。但這些發現都需要更大樣本、多中心的研究來驗證，未來可繼續深入研究，推進形成系統的診斷/治療評價體系。如能推廣到臨床，將有助于MM 患者的精準治療，促進MRI 在MM 診斷、治療、預后發揮更大作用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：郭立設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了云南省衛生健康委員會醫學學科帶頭人培養計劃項目資助；張雨柔起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據；朱心雨和李志麗獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。