原發性醛固酮增多癥的心血管損害研究進展

柯鈺雅， 龔艷春

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院全科醫學科，上海 200025）

原發性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是一種以高血壓低血鉀、 血漿醛固酮濃度增高和腎素水平降低為主要特征的臨床綜合征[1]。 國外流行病學調查顯示PA 是一種常見的繼發性高血壓，約占所有高血壓的11%[2]。 全球范圍內，高血壓是發病率最高的慢性疾病，是導致人類死亡和殘障的最大威脅。 研究表明，PA 患者的心、腦、腎等靶器官損害及死亡風險均明顯高于原發性高血壓（essential hypertension，EH）患者[3]，這是由于患者承受著“高血壓+高醛固酮血癥”的雙重打擊。 高醛固酮水平有獨立于血壓以外的靶器官損害作用，即這類患者即使血壓控制良好，但心腦血管事件及死亡風險仍明顯高于EH 患者。本文主要通過總結現有研究來具體評估PA 的心血管風險，以期為臨床高血壓的診療提供新思路。

PA 的致病機制

1956 年，Jerome Conn 首次描述了PA 這一現象。 1 例患有頑固性高血壓、 嚴重癥狀性低鉀血癥和代謝性堿中毒的年輕女性，在手術過程中發現其右側腎上腺存在一直徑約4 cm 的腺瘤，切除整個右側腎上腺后患者高血壓、低血鉀等癥狀得到明顯改善[4]。近10 年來對PA 致病機制的研究進展如下。

一、遺傳性醛固酮增多癥的生殖系突變

家族性醛固酮增多癥 （familial hyperaldosteronism，FH）可分為FH-Ⅰ、FH-Ⅱ、FH-Ⅲ和FH-Ⅳ4 型。 FH-Ⅰ型與細胞色素P450 家族成員11B1 （cytochrome P450 11B1，CYP11B1）基因的調控序列和CYP11B2基因的編碼序列交叉重組相關；FH-Ⅱ型與編碼氯離子通道Cl2-的氯化物通道2（chloride channel 2，CLCN2） 基因突變相關；FH-Ⅲ型與編碼內向整流鉀離子通道4 （protein-gated inward rectifying potassium channels，GIRK4） 基因突變相關；FH-Ⅳ跟編碼鈣通道1H（calcium channel，CACNA1H）基因突變有關。 最終均導致細胞內鈣濃度增加和醛固酮高表達[5]。

二、醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）的體細胞突變

在APA 中，與FH 相關的基因GIRK4和CACNA1D 52、CACNA1D 61，以及編碼ATP 酶的基因ATP1A1和ATP2B3[6]均存在體細胞突變，介導醛固酮的高表達[7]。

三、醛固酮合成的機制

醛固酮由腎上腺皮質中的膽固醇在細胞色素P450 酶和羥類固醇脫氫酶的催化下經過各種酶促反應合成[8]，血管緊張素Ⅱ減少或細胞外鉀濃度增加后導致鈣信號的激活是誘導醛固酮合成的主要因素。 在PA 中不同類型的離子通道和離子泵中導致鈣信號激活的機制不同，總的來說，這些突變都會誘導細胞膜去極化，開放電壓門控鈣通道，最終增加細胞內鈣濃度誘導醛固酮的合成[9-10]。

四、腎素血管緊張素醛固酮系統（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）

RAAS 是一種特殊的激素級聯反應系統，不僅參與機體血壓控制和水鈉平衡調節的過程，還參與全身循環，影響高血壓的發生、發展及其相關終末器官損害的過程[11-12]。醛固酮在RAAS 中發揮重要作用， 通過鹽皮質激素受體（mineralocorticoid receptors，MR）和11β-羥基類固醇脫氫酶2 型受體介導或者直接作用于心血管導致組織發生炎癥， 促進心血管重塑和纖維化[13-14]。 同時醛固酮過度激活MR 也會導致血管內水鈉潴留，尿中鉀和氫的排泄增加，從而導致高血壓、低鉀血癥和代謝性堿中毒[15]。

心血管事件差異

Monticone 等[16]對1988 年至2013 年的31 項前瞻性和回顧性觀察性研究進行薈萃分析，共包括3 838 例PA 患者和9 284 例EH 患者。發現與EH 組相比，PA 組發生腦卒中、冠狀動脈疾病、心房顫動（房顫）和心力衰竭的風險分別增加2.58、1.77、3.52 和2.05 倍，發生糖尿病、代謝綜合征及左心室肥厚的風險分別增加1.33、1.53 及2.29 倍。 同時也有研究表明，與EH 患者相比，PA 患者發生各種心血管事件以及慢性并發癥的風險均顯著升高， 具體表現為非致死性心肌梗死的發生風險升高5.5 倍，房顫升高11 倍[17]；最近日本的一項多中心研究也發現PA 患者發生心血管疾病的風險較高，尤其是單側醛固酮增多或伴有低鉀血癥，血漿醛固酮水平＞125 pg/mL 患者心血管疾病的風險顯著增加[18]。這些研究結果均支持PA 患者心腦血管疾病發病率增加的假設。 然而在另一項研究中發現，與EH 患者相比，雖然PA 患者隨訪3 年時的死亡風險更高，但是隨著隨訪時間增加到5 年或5 年以上，2 組的總體死亡率卻相似[19]。值得關注的是此研究中隨訪的PA 患者均接受過腎上腺切除術，且術后患者恢復較好，因此術后PA 患者長期死亡率可能低于EH 患者。 事實上，卒中、心肌梗死、房顫和腎損害的風險增加已經在關于PA 的不同研究報道中得到一致的結果。 總之，大量證據表明，與年齡和血壓相匹配的EH 患者相比，PA 患者發生心血管疾病的風險更高。

PA 介導的心血管病理變化

EH 對心血管的影響主要表現為心臟幾何形態學的改變，包括心肌肥厚和纖維化、血管內皮功能障礙等，導致心臟收縮、舒張功能不全，從而導致包括冠心病、心律失常、心力衰竭及心源性猝死等在內的各類心血管疾病。 血壓水平升高與全身外周阻力增加、內皮功能改變、動脈彈性結構和功能改變、 交感神經活動改變以及心血管系統的自主神經調節有關[20]。

PA 的特征是過度分泌的醛固酮通過激活MR， 導致心臟容量擴增、血壓升高、低鉀血癥和代謝性堿中毒。 需要強調的是，生理性醛固酮是維持血壓和鈉鉀平衡的條件，而在容量擴張和鈉充足/過量的情況下， 醛固酮的增多會導致心血管疾病、腎臟疾病、糖尿病和死亡[21]。大量研究證實過量的醛固酮可誘導氧化應激、炎癥反應，損傷血管內皮，引起心肌、腎臟纖維化和血管重構，造成獨立于血壓之外的心血管損害，顯著增加心血管病的發病和死亡風險。

一、微循環-內皮功能

Sang 等[22]通過酶聯免疫吸附法測定內皮功能障礙的生物標志物（不對稱二甲基精氨酸、E-選擇素、纖溶酶原激活物抑制劑-1）水平，評估PA 和EH 患者微血管內皮功能，結果發現PA 和EH 患者在微血管內皮的生物標志物方面沒有顯著差異，推測PA 與EH 患者的微血管內皮功能相似。同時Concistrè 等[23]采用甲襞可視化毛細血管鏡（nail visual capillary scope, NVC）和激光多普勒灌注成像（laser Doppler perfusion imaging，LDPI）檢測皮膚微循環，評估兩者的皮膚微血管改變。 用NVC 對皮膚微循環進行結構研究，發現PA和EH 2 組間NVC 參數差異無統計學意義。 利用LDPI 對外周微循環功能進行評價， 用LDPI 指數計算手背各區（ROI1和ROI2）的真皮灌注梯度，LDPI 顯示PA 患者較EH 患者皮膚灌注參數更差[ROI1：（143.9±29.9） pU 比 （163.3±35.2）pU,P=0.01]； 灌注梯度ROI1-ROI2：（62.4±28.8） pU 比（79.3±33.5） pU（P=0.019）。此外，ROI1-ROI2（近端-遠端）灌注梯度與血漿醛固酮水平呈負相關（r=-0.269，P=0.017），多變量分析顯示醛固酮與ROI1-ROI2 灌注梯度顯著相關（b=-0.220，P=0.044）。 與EH 組相比，PA 組患者皮膚血流灌注發生改變，微血管功能障礙加重。推測醛固酮可能影響PA患者微血管損傷重塑的過程，進而加重微血管功能障礙。 這些研究均表明，雖然PA 患者與EH 患者微血管內皮功能標志物水平、微血管結構無差異，但PA 患者體內的醛固酮可影響微血管損傷重塑過程，加重微血管內皮功能障礙。

二、血管結構功能

Lottspeich 等[24]開展了一項前瞻性對照研究，評估PA 和EH 患者的動脈僵硬度和粥樣硬化程度。 對納入研究的患者進行動脈結構研究，包括頸總動脈內膜厚度、踝臂指數、中心脈搏波速度（central pulse wave velocity，cPWV）測量以及主動脈、腹主動脈和股腘動脈的血管超聲檢查，發現PA 和EH 患者頸總動脈內膜中層厚度分別為0.77 mm 比0.75 mm（P=0.997），cPWV 分別為7.2 m/s 比7.1 m/s（P=0.372 )，2 組數據均具有可比性。 通過計算斑塊積分來估計每例患者的動脈粥樣硬化程度，發現2 組間無差異（P=0.159），但PA 患者治療后cPWV 會明顯下降（P=0.017）。 Choudhary 等[25]研究藥物治療后PA 和EH 組患者與正常血壓對照組的血流動力學，發現與正常對照組相比，PA 和EH 組系統血管阻力和增強指數均有相似的升高， 脈搏波傳導速度均高于正常血壓對照組（均P≤0.033）；但PA 組患者細胞外液、心輸出量和動脈硬度均高于EH 患者（均P≤0.05）。 研究表明醛固酮增多不僅引起血壓升高，還引起血流動力學的改變。 總之，PA 患者血管內膜厚度、系統阻力、脈搏波速、心輸出量、動脈僵硬度均高于EH 患者。

三、左心室結構

2011 年的一項研究證實，PA 患者的超聲心動圖參數，包括平均左室舒張末期直徑、室間隔和后壁厚度、左室質量指數均比EH 患者大[26]。Huang 等[27]通過比較PA 與EH 患者臨床特征、生化參數、室間隔厚度、左室質量指數，發現2組體質量指數（body mass index，BMI）、腰臀比、血壓比較差異無統計學意義，PA 組與EH 組在糖耐量異常和糖尿病發生率方面無明顯差異， 但0 min 和30 min 胰島素分泌水平明顯弱于EH 組。 PA 患者血鉀水平明顯低于EH 患者，PA患者左室內徑、 室間隔厚度及左室質量指數較EH 患者更大。 這些結果表明，與EH 患者相比，PA 患者的胰島素分泌功能受損更嚴重，左心室結構損傷更嚴重。 Wu 等[28]探討了PA 患者與EH 患者24 h 血壓曲線、血漿氨基末端腦鈉肽前體（NT-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平與左心室肥厚的關系， 發現PA 患者夜間血壓、NT-proBNP 水平和左室質量指數水平均高于EH 患者。 通過以上研究可發現，相比于同水平的EH 患者，PA 患者左室質量指數和左室負荷增高，左室結構和功能損傷更嚴重。

心血管相關治療

PA 的治療目標是降低血壓，糾正低鉀，但血壓正?；图m正低鉀血癥不應成為治療的唯一目標， 針對醛固酮增多的原因（如鹽皮質激素拮抗等）的治療也是值得關注的點。PA 的治療主要有手術切除腺瘤、 阻斷醛固酮分泌的藥物以及兩者的聯合治療[29]。 對于單側APA，指南推薦的治療方案是腎上腺切除術， 不僅可成功逆轉PA 患者特有的臨床特征，還可改善PA 患者的長期預后[30]。 PA 的藥物治療首選醛固酮拮抗劑螺內酯， 同時最新指南建議有雙側腎上腺病變和不能手術的單側腎上腺病變患者，可使用MR 拮抗劑作為一線治療。 有研究顯示， 動脈僵硬度較輕的PA 患者與EH患者心血管風險類似, 但是予以MR 拮抗劑治療后PA 患者cPWV 可顯著改善， 表明MR 拮抗劑對PA 患者有益，主張在PA 患者中可以考慮使用MR 拮抗劑[24]。 Satoh 等[31]于2016 年10 月至2017 年7 月進行了一項對依沙司酮 （一種新的非甾體MR 拮抗劑） 在EH 和PA 患者中的療效和安全性研究，結果表明在PA 患者中，依沙司酮具有良好的降壓療效和安全性。Rakugi 等[32]研究也發現依沙司酮具有良好的降壓療效及安全性，并推薦聯合使用其他降壓藥。 在小鼠模型中進行的研究表明，MR 拮抗劑芬烯酮通過減少血管氧化應激、炎癥、纖維化的發生，進而降低PA 患者的腎臟疾病和心腦血管疾病的發生率[33]。

MR 拮抗劑在改善PA 癥狀和靶器官損害的同時， 不可避免地也會帶來相應的不良反應。 Hundemer 等[34]研究表明，與EH 患者相比， 目前使用MR 拮抗劑治療PA 患者也會增加部分心血管事件風險。 最近的一份報道[35]也指出，PA 患者在MR 拮抗劑治療期間因腎素受到抑制，其發生心血管疾病的風險更高。有文獻指出MR 拮抗劑可增加高鉀血癥的風險以及腎功能急性惡化的風險[36]。 目前研究表明MR 拮抗劑具有良好的降壓療效及安全性， 但是治療PA 患者也會增加部分心血管事件風險。 因此可能需要一種更積極和多方面的治療方法，如以血漿腎素、血管緊張素為靶點作為充分阻斷MR 的生物標志物等， 將為高血壓診療帶來更多的可能性。

總結

與EH 患者相比，PA 患者的內皮功能障礙、動脈粥樣硬化、血管結構破壞和左心室損害更明顯，可增加心血管事件和靶器官損害的發生風險。 使用MR 拮抗劑作為PA 一線治療，有良好降壓效果的同時也會增加部分心血管事件風險，故可以考慮RAAS 中類似靶點的藥物進行治療。 雖然PA 對心臟損害更嚴重，但是PA 被認為是潛在可治愈的高血壓形式，對PA 的早期識別和及時治療，不僅能降低高血壓發病率， 還能夠降低患者未來發生心血管事件和靶器官損害的風險。