異位促腎上腺皮質激素綜合征

張 翠， 王衛慶

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌代謝科 上海市內分泌代謝病研究所國家代謝性疾病臨床醫學研究中心（上海） 國家衛健委內分泌代謝病重點實驗室上海市內分泌腫瘤重點實驗室，上海 200025）

概述

異位促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）綜合征（ectopic ACTH syndrome，EAS）作為庫欣綜合征的一種特殊類型，是因垂體以外ACTH 的腫瘤組織分泌過量具有生物活性的ACTH， 刺激腎上腺皮質增生并產生過量皮質類固醇引起的臨床綜合征， 占庫欣綜合征患者總數的5%～10%[1]。 國外文獻報道最多見病因為肺部或支氣管腫瘤，約占50%，其次分別為胸腺及胰腺腫瘤，各約占10%，還可有甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC），嗜鉻細胞瘤，胃腸道及生殖系統、前列腺等部位的腫瘤[2]。 國內報道的EAS 由胸腺類癌、支氣管類癌等所致者較多[3]。 1928 年，Brown 首先報道1 例肺燕麥細胞癌患者出現皮質醇增高的綜合征。 1962 年，Liddle 提出EAS 的概念， 并認為ACTH 的前體基因阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC） 在非垂體腫瘤大量異常表達是其病因。其后研究證實在正常情況下POMC基因在垂體外組織包括肺、腎上腺、睪丸、脾和卵巢等均有表達，但由于此種轉錄本只有800 bp，缺少信號肽，不能分泌入血，無生物學活性，因而更準確的名稱為副瘤綜合征（paraneoplastic syndrome），但習慣上仍多采用“異位（ectopic）”一詞，本文亦沿用“異位”。

一、流行病學

一般認為EAS 占庫欣綜合征總數的9%～18%，近年隨著診斷技術尤其是影像學水平的逐步提高，EAS 的確診率亦提高。 英國Grossman 研究組總結了St. Batholomew 醫院1969—2001 年318 例ACTH 依賴性庫欣綜合征患者， 其中44 例確診為EAS[4]；Lynnette Nieman 研究組1983—2004 年在美國國立衛生研究院 （National Institutes of Health，NIH） 高級臨床研究中心收集到90 例EAS 患者[5]。截至2020 年， 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院（瑞金醫院）內分泌科共診斷79 例EAS，其中38 例（48.1%）定位明確。

以往認為小細胞肺癌是EAS 的主要來源，但近期資料發現類癌占其病因的第1 位。 一項包括530 例EAS 患者的薈萃分析發現： 小細胞肺癌136 例（26%），支氣管類癌114 例（22%），胰島細胞瘤84 例（16%），胸腺類癌55 例（10%），MTC 和嗜鉻細胞瘤分別是26 例和27 例（均5%），卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、肝細胞癌、黑色素瘤、淋巴瘤等各種腫瘤也占EAS 總數的7%[6]。 而在Grossman 和Lynnette Nieman 的研究報道中，居第1 位的均為肺來源的類癌，分別占EAS 的27%和39%[7]，瑞金醫院資料則以胸腺類癌居多[8]，17 例診斷明確的EAS中，病理診斷6 例為胸腺類癌，1 例支氣管類癌。

二、病因學

ACTH 由POMC基因剪接生成。POMC基因位于染色體2p23， 具有生物活性的mRNA 長約1 200 bp。其基因表達具有組織細胞特異性，生理情況下只有垂體和下丘腦的POMC基因能夠在垂體特異性啟動子作用下（位于1 號外顯子的上游），編碼具有生物活性的POMC 蛋白質；而垂體外組織雖存在POMC基因轉錄，但通常由POMC基因第3 號外顯子下游的啟動子激活， 編碼mRNA 長度為800 bp 的轉錄本，缺少信號肽序列，故無生物活性。但垂體特異性的POMC 啟動子在垂體和下丘腦以外組織被激活時，這些組織細胞便會分泌具有生物活性的POMC 相關蛋白質，從而發生EAS。 研究表明，POMC基因在垂體外組織的異常表達除了與基因本身的修飾及調控序列有關外，與組織細胞內異常表達的轉錄因子也有關?，F已明確POMC基因啟動子區域DNA 甲基化程度的減低是導致異位分泌的原因之一。 DNA 甲基化是發生在DNA 堿基序列上的一種共價修飾， 在哺乳動物中，DNA 甲基化主要發生在5’-CpG-3’雙核苷酸序列的胞嘧啶上。靶序列上甲基基團可阻抑轉錄因子的結合，從而抑制轉錄。 瑞金醫院內分泌科前期工作使用重硫酸鹽直接測序的方法發現胸腺類癌組織POMC基因啟動子-417～-260 這個區域低度甲基化， 甚至去甲基化狀態， 而正常胸腺組織則高度甲基化，且甲基化程度與ACTH 分泌水平呈反比[9]。 該課題組近期也發現在胰腺神經內分泌腫瘤中，POMC基因啟動子-417～-260 這個區域甲基化程度低于無功能胰腺神經內分泌腫瘤， 低于正常胰腺組織，揭示了胰腺異位分泌ACTH 神經內分泌腫瘤發病機制[3]。 近來，研究者在POMC基因中發現了1 個位于內含子2/外顯子3 連接附近的新調控區域，體外實驗表明， 轉錄因子環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein, CREB）結合該啟動子并調控其轉錄活性，可作為潛在治療靶點[10-13]。

臨床表現

EAS 男女發病率基本相同。 各年齡段均可發病。根據腫瘤的生長狀況，異位ACTH 分泌腫瘤可分為顯性和隱性兩類。顯性腫瘤惡性程度高，生長速度快、體積大，腫瘤分泌ACTH 量多，雙側腎上腺增生明顯，血皮質醇水平很高。但由于腫瘤的自然病程短，如小細胞肺癌自然病程只有數月，因而沒有足夠的時間表現出庫欣綜合征的各種典型臨床表現，但高皮質醇血癥引起的高血壓、低血鉀、堿中毒、水腫、肌無力和肌萎縮等非典型表現卻可很嚴重。此類腫瘤容易被各種影像學檢查所發現。隱性ACTH 分泌瘤的惡性程度低，腫瘤體積小，生長速度慢， 不易被各種常規的影像學診斷技術發現。由于這類腫瘤自然病程很長，腫瘤本身導致的臨床表型并不明顯， 庫欣綜合征的各種典型表現如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、紫紋等卻較為明顯，而且色素沉著、低血鉀和堿中毒的表現也比較突出[8-11]。 患者首次出現臨床癥狀至最終確診的間隔時間可以為6 個月至8 年不等， 曾有報道1 例EAS 患者隨訪12 年后才發現肺部類癌病灶。異位性腫瘤合成和分泌的POMC 可進一步降解產生大量γ 促黑細胞激素 （γ-melanocyte stimulating hormone，γ-MSH）和β-MSH，也可導致明顯的皮膚色素沉著。同時，EAS 也可出現一些與腫瘤相關的癥狀，如腫瘤引起的局部壓迫癥狀，胸腺瘤可有上腔靜脈阻塞綜合征，腫瘤分泌的異源激素如降鈣素、生長激素、胃泌素、胰升糖素等，都可以引起相應的癥狀[14]。

診斷

一、功能診斷

首先應明確庫欣綜合征的診斷；其次，明確為ACTH 依賴性庫欣綜合征；繼而，鑒別垂體源ACTH分泌和異位ACTH 分泌。大劑量（8 mg）地塞米松抑制試驗靈敏度70%～90%，特異度90%～100%。 本課題組17 例診斷明確的EAS，16 例大劑量地塞米松抑制試驗不能被抑制[15]，因而在目前國內促腎上腺皮質素釋放素 （corticotropin releasing hormone，CRH）無法獲取的情況下，8 mg 地塞米松抑制試驗可作為一種方便有效的鑒別診斷方法[14]。CRH 興奮試驗被認為是區分庫欣病和EAS 最準確的非侵入性檢查方法，血皮質醇水平、血ACTH 水平具有更好的判斷價值。

二、定位、定性診斷

大部分EAS 分泌腫瘤位于胸腔和腹腔內，約半數腫瘤在常規胸部X 線攝片、胸腹部CT 或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查時即可定位。 但棘手的是有時腫瘤不能為常規檢查發現，此時正電子發射斷層顯像（positron emission tomography，PET）或PET-CT 在可疑腫瘤部位篩查中有一定幫助。 在鑒別診斷庫欣綜合征病因時巖下竇采血測定ACTH 有重要價值， 甚至有些學者認為其是首要診斷方法。 庫欣病患者巖下竇與外周靜脈同時采樣，其ACTH 具有明顯濃度梯度，因ACTH 分泌呈間歇性，為提高診斷敏感度，測完基礎值后常用CRH 興奮促使ACTH 分泌。 巖下竇與外周血ACTH 比值大于2 或者CRH 興奮后大于3可確診庫欣病。 但垂體發育不良或巖下竇血管叢異常分布有時會導致試驗結果假陰性， 而EAS 患者有時會出現假陽性。 分段靜脈采血測定ACTH梯度對確定分泌ACTH 腫瘤區段有一定幫助。 因為大部分神經內分泌腫瘤都有生長抑素受體2 型的表達，所以銦（In）標記的生長抑素被用于EAS的定位診斷。 病理學檢查可以進一步明確診斷，通過免疫組織化學（組化）染色可示異位ACTH 分泌性腫瘤ACTH 強陽性， 電鏡檢查可發現細胞內分泌性顆粒。

鑒別診斷

EAS 應與垂體瘤所致庫欣病進行鑒別。 EAS患者血漿ACTH 水平較垂體腫瘤高,同時由于其垂體ACTH 分泌受到抑制, 由垂體外腫瘤產生的ACTH 一般不被大劑量地塞米松抑制。美替拉酮抑制皮質醇合成時,垂體ACTH 腺瘤ACTH 分泌增加,而分泌ACTH 的異位腫瘤不出現此種反應。 CRH可刺激大多數垂體腺瘤患者的ACTH 釋放, 但在EAS 患者則無此作用， 異位分泌ACTH 腫瘤檢測常依賴于胸腹部CT 及MRI，依賴垂體ACTH 的庫欣病患者垂體附近ACTH 濃度較被稀釋的周圍靜脈中ACTH 高,故亦可用兩者比值（IPS/P）鑒別2 種疾病[16]。

治療

一、手術治療

EAS 異位腫瘤如能早期發現并行根治性切除，一般預后較好，是治療首選[6]。 對一時無法定位者，高皮質醇血癥會嚴重威脅生命，為緩解癥狀，考慮行雙側腎上腺全切術后輔以皮質激素替代治療，以迅速緩解高皮質醇血癥所帶來的危害。一般先行右側腎上腺全切，2 周或數周后再行左側腎上腺切除術[17-19]。 考慮到此類患者在隨訪過程中有可能發現原發腫瘤，先行單側腎上腺全切后輔以氨魯米特治療。 因此，雙側腎上腺次全切除術與單側腎上腺切除術并輔以皮質醇合成抑制劑是治療定位診斷不明確EAS 的有效手段。

二、藥物治療

對于不能定位而未行腎上腺切除的患者，或者手術前需要先控制高皮質醇血癥的患者，可應用阻滯皮質醇合成與分泌的藥物治療。 美替拉酮、氨魯米特、酮康唑、米托坦等類固醇合成酶阻斷劑可用于該病的治療。由于上述藥物抑制腎上腺皮質激素合成，可能導致腎上腺皮質功能減退，一般需同時給予糖皮質激素替代治療。

進展與展望

生長抑素類似物 （somatostatin analog，SSA）傳統上用于控制激素高分泌癥狀，由于其抗增殖的優勢，目前在臨床上廣泛應用。一種新的11-羥化酶抑制劑osilodrostat 比美替拉酮具有更高的效力和更長的半衰期，目前正在開發用于包括庫欣病在內的嚴重皮質醇增多癥， 但尚無大規模EAS 臨床試驗證實。同時，基于分子生物學研究，已有數篇報道在繼發于MTC 的EAS 中使用激酶抑制劑的療效評估。 凡德他尼（vandetanib）、索拉非尼（sorafenib）或舒尼替尼（sunitinib）顯著抑制ACTH 分泌，能夠持續控制皮質醇增多癥，且不依賴于抗腫瘤作用。 這些初步但有希望的結果表明， 一線激酶抑制劑療法可能值得考慮用于EAS 患者。 一些新的治療方法如肽類受體放射靶向治療，主要包括釔90（90Y）-[dota（0）-phe（1）-tyr（3）-奧曲肽（octreotide），DOTATOC]和镥177（177Lu）-（DOTA-octreotate，DOTATATE），對于腫瘤病灶顯示陽性攝取的患者在SSA、分子靶向藥物或化療治療進展后可考慮用于EAS。

典型病例

患者，女性，17 歲，因“臉變圓，體重增加2 年”入院。 自2018 年開始出現面部變圓伴面部散在痤瘡，食納好，體重增加明顯，未予重視。 2020 年5 月患者出現注意力不集中、情緒低落、學習成績下降，食納差、夜眠不佳，體重下降約5 kg。外院予心理咨詢，考慮焦慮癥，予心理疏導，鹽酸舍曲林、舒必利等口服治療。治療期間患者逐漸出現顏面部及雙下肢水腫，面部痤瘡加重，現為進一步治療收入住院。病程中患者神志可、精神萎靡，情緒變化較大，食納可，服藥后睡眠尚可，大小便如常，體重近期增加3 kg 左右。

追問病史，患者足月剖宮產，出生體重3.15 kg，出生后阿普加評分10 分，生長發育與同齡人無異。否認家族性遺傳病史，否認家族中類似病史。 12 歲月經初潮， 經期6～7 d， 周期50～60 d， 末次月經2020 年7 月初，月經近20 d 淋漓不盡。

入院后完善基線血皮質醇（8-16-24 點）2 422.73-2 725.22-2 071.38 nmol/L （87.78-98.74-75.05 μg/dL），ACTH （8-16-24 點）109.9-925.3-61.8 pmol/L（499.6-420.6-281.1 pg/mL）， 尿游離皮質醇21 905.73 μg/24h 尿。 2 mg 地塞米松抑制試驗不被抑制，8 mg 地塞米松抑制試驗不被抑制， 雙側巖下竇靜脈采血（bilateral inferior petrosal sinus sampling, BIPSS）無明顯中樞優勢，上腔靜脈ACTH 濃度明顯高于中樞及外周。 垂體MRI 增強:垂體強化欠均勻。 胸部CT增強: 前縱隔結節，1.7 cm × 0.9 cm，CT 值14 HU，增強均勻強化，CT 值66 HU。上腹部CT 增強：兩腎上腺彌漫增粗。

結合患者臨床癥狀、 體征及目前相關生化檢查，大、小劑量地塞米松抑制試驗不被抑制，BIPSS無明顯中樞優勢且上腔靜脈血ACTH 升高明顯，垂體影像學陰性，考慮EAS，前縱隔占位來源可能性大。 排除禁忌癥后于2020 年8 月在全身麻醉下行達芬奇機器人輔助縱隔腫瘤切除術。手術探查見腫瘤位于前上縱隔，直徑約1.8 cm，表面紫褐色，未見明顯外侵，完整切除標本，送冰凍，提示腫瘤性病變，神經內分泌腫瘤可能。術后病理示縱隔腫瘤，胸腺神經內分泌腫瘤，核分裂罕見，小灶壞死，符合中分化神經內分泌腫瘤（不典型類癌）。 包膜不完整，未見神經及脈管侵犯， 腫瘤局限于胸腺組織內，切緣陰性。 免疫組化：AE1/AE3 （+）， 細胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK-19）（+），CD56 （+），CgA （+），SYN（+），ACTH（70%+），甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-l, TTF-1）（+），T-pit （+），Menin（+），α-地中海貧血/智力低下綜合征X 染色體連鎖基因（alpha thalassemia/mental retardation syndrome X linked,ATRX）（+），Ki67（1%+），生長抑素受體2A（somatostatin recepor 2A，SSTR2A）（-），P53 （野生型），程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）（-），PD-配體1（PD ligand 1，PD-L1）（TPS=0）。

患者術中證實腫瘤為異位ACTH 分泌，予手術切除，皮質醇水平驟減。 考慮到有引起腎上腺危象等并發癥可能，隨時有生命危險。 予氫化可的松靜脈滴注替代治療，規律監測血皮質醇和ACTH 水平及24 h 尿游離皮質醇水平， 逐漸序貫減至10 mg氫化可的松口服，停用氫化可的松1 周后，復查血皮質醇 （8-16-24 點）155.66-90.80-34.22 nmol/L（5.64-3.29-1.24 μg/dL），ACTH（8-16-24 點）1.8-9.6-1.8 pmol/L（8.3-7.9-8.4 pg/mL），尿游離皮質醇50.40 μg/24h 尿。 進一步行1 mg 地塞米松抑制試驗示血皮質醇可被抑制（20.7 nmol/L，即0.75 μg/dL），提示高皮質醇血癥處于緩解狀態。