化療藥物導致的周圍神經病變中西醫結合防治專家共識

世界中醫藥學會聯合會腫瘤精準醫學專業委員會

隨著篩查、診斷和治療的進展,腫瘤患者的生存期越來越長,腫瘤幸存者越來越多。在臨床中關注和管理癌癥治療帶來的長期毒性非常重要,因為它們可能影響著患者的治療依從性及生活質量[1]?；熕幬飳е碌闹車窠洸∽?chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是臨床中常見的化療不良反應之一,發生率高,持續時間久[2]。2014年ASCO發布了成年人CIPN預防與管理指南,2020年進行了更新,但指南中并無預防方案推薦,在治療方面也僅僅中度推薦度洛西汀[3]。近年來在CIPN領域取得了一定的進展,2020年紫杉類藥物相關CIPN規范化管理專家共識專家委員會發布了紫杉類藥物相關CIPN規范化管理專家共識,提高了大家對紫杉類藥物周圍神經毒性的認識[4]。根據臨床癥狀特點,CIPN與中醫痹證、血痹癥狀相似,臨床中患者廣泛地接受中醫藥干預,取得了一定的療效。

為了更好地幫助臨床醫生認識和管理CIPN,推進中醫藥干預CIPN,世界中醫藥學會聯合會腫瘤精準醫學專業委員會經過廣泛征求意見,在文獻綜述的基礎上基于臨床證據結合專家的投票最終形成了本共識,作為臨床醫師的參考。

1 CIPN定義、臨床特征及影響

CIPN是指應用化療藥物后出現的以四肢末梢感覺異常為代表的周圍神經病變,臨床癥狀多樣,是一種常見的藥物治療相關的不良反應[5]。CIPN發生率、臨床特征和化療藥物種類、藥物累積劑量密切相關,目前已報道的可以導致CIPN的化療藥物有鉑類藥物(奧沙利鉑、順鉑、卡鉑)、紫杉類藥物(紫杉醇、多西他賽)、長春堿類藥物(長春新堿、長春堿)、艾瑞布林、沙利度胺及靶向藥物硼替佐米、伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗等[6]。

根據CIPN出現的時間和臨床特征,CIPN可分為急性和慢性兩種。急性CIPN在用藥后數小時到數天即可出現,峰值在用藥后第3天,一般1周內恢復,它具有可逆性,和化療藥物累積劑量無關的特點。上述藥物中奧沙利鉑和紫杉醇會導致急性CIPN。奧沙利鉑的急性CIPN發生率為85%～98%,主要是和冷刺激相關的感覺異常,通常發生在四肢末梢,部分患者會出現口腔、舌體、咽喉、下頜區域不適及肌肉痙攣[7-8]。紫杉醇的急性CIPN發生率為25%～58%,癥狀包括關節痛和肌痛[9-10],急性CIPN的發生和嚴重程度與慢性CIPN密切相關[7,10]。

慢性CIPN與藥物累積劑量相關,其發生率隨著化療周期數的增加而升高。臨床癥狀多樣,特征性表現為雙側對稱性感覺異常、感覺障礙和疼痛,主要發生在雙足和(或)雙手末端(呈“手套-襪子”分布),最常見的癥狀是麻木和刺痛,少部分患者可伴有精細運動(扣紐扣、戴耳環、夾筷子、書寫等)協調困難、感覺性共濟失調(走路踩棉花感覺)和自主神經功能障礙(勃起功能障礙、出汗、手抖、焦慮、抑郁、睡眠障礙、疲乏等)[5,7,11]。一項納入31項臨床研究4 179例患者的Meta分析顯示:化療結束后第1個月慢性CIPN發生率為68.1%,第3個月發生率為60%,6個月以上發生率仍有30%,部分患者的癥狀會持續數年甚至終生[12]。在停止化療后2-6個月內,部分患者的CIPN癥狀會持續加重,被稱為“滑行”現象[13]。CIPN增加了腫瘤患者的痛苦和經濟支出,降低了生活質量,部分患者不得不因此而減少化療藥物劑量甚至停止化療,影響腫瘤的治療[14-15]。

專家共識1：CIPN是臨床中常見的化療藥物不良反應,發生率高,影響生活質量和腫瘤治療,臨床中應該給予足夠的重視,尤其是可能長時間生存的術后輔助化療人群。

2 CIPN的發病機制

不同的化療藥物影響周圍神經系統的不同部位,包括從背根神經節(dorsal root ganglion,DRG)的感覺細胞體到遠端軸突。目前認為CIPN可能的病理機制如下。

2.1 DRG損傷

感覺信號(如感覺異常、感覺障礙和疼痛)通過DRG傳導到中樞神經系統,因為缺乏血腦屏障和淋巴系統,化療藥物容易進入DRG中產生毒性[16]。鉑類藥物可以與細胞內DNA形成絡合物并蓄積在DRG,導致DRG細胞損傷及凋亡[17]。紫杉烷、長春花生物堿、沙利度胺和硼替佐米也與DRG損傷有密切關系[18-20]。

2.2 微管損傷

微管是神經元軸突能量和物質運輸的關鍵結構。紫杉類藥物是微管抑制劑,在周圍神經系統中,其可能通過抑制微管蛋白解聚,干擾神經元軸突正常的微管動力學,阻斷軸突的運輸功能[21]。長春新堿和硼替佐米也可以影響微管蛋白的功能,導致周圍神經功能損傷[22]。

2.3 線粒體功能障礙與氧化應激

線粒體功能障礙與氧化應激是CIPN產生的重要機制,線粒體功能異?？蓪е录毎麅肉}信號、活性氧(ROS)和細胞凋亡等通路的失調[23]?；熕幬锟梢酝ㄟ^誘導線粒體通透性轉換孔打開,改變線粒體鈣穩態和干擾線粒體電子傳遞鏈等導致線粒體膜電位異常、ROS生成增加、ATP水平降低、鈣釋放,最終引起神經元異常興奮性[24-26]。線粒體損傷后會產生大量的ROS,干擾抗氧化物功能比如Nrf2、SOD、MDA、GSH,繼發氧化應激損傷,最終影響神經元細胞功能[27-28]。

2.4 細胞膜通道功能異常

化療藥物進入周圍神經系統后可以導致多種細胞膜通道功能和表達異常,影響周圍神經功能。參與CIPN的細胞膜通道主要分為兩大類:一類是神經興奮產生及傳遞的相關通道,比如電壓門控鈉通道(Nav1.6、Nav1.7)、電壓門控鉀通道(TREK-1、SK3和TRAAK)、電壓門控鈣通道(L型、T型和N型Cav)、瞬時感受器電位通道(TRPV1、TRPA1、TRPM8)[29-33]。另一類是參與化療藥物神經元細胞內外轉運蓄積的轉運通道蛋白,如OCT2、OCTN1/2、Ctr1、Atp7a、Mate1等[34-36]。

專家共識2：CIPN發病機制尚未完全清楚,目前認為多種機制共同參與導致了CIPN的產生,且不同的化療藥物導致CIPN的機制也不全相同,這也解釋了不同化療藥物導致的CIPN臨床癥狀的差異及為何單靶點藥物干預CIPN療效不佳的原因。

3 CIPN危險因素

3.1 藥物累積劑量

藥物累積劑量是最主要和最確切的影響因素,奧沙利鉑的中位累積劑量676～1 449 mg/m2[37],在術后輔助化療患者中也觀察到6個周期的含奧沙利鉑方案周圍神經毒性明顯高于3個周期的人群[38]。臨床研究也發現白蛋白紫杉醇150 mg每周方案較100 mg方案的周圍神經毒性發生率更高,停止化療后恢復時間更長[39]。

3.2 藥物輸注時間

藥物的輸注時間過短可能是奧沙利鉑和紫杉醇急性周圍神經毒性的危險因素,相比3 h紫杉醇輸注,延長紫杉醇可明顯降低周圍神經毒性的發生率[40-41]。在奧沙利鉑用藥過程中,研究也顯示6 h的奧沙利鉑輸注急性周圍神經毒性發生率低于2 h的輸注[42]。

3.3 年齡

兒童腫瘤患者CIPN的發生率更高[43],這可能和兒童時期周圍神經系統發育不全、藥物的使用劑量、藥代動力學不同、缺乏早期發現及更好的腫瘤預后等因素有關[6]。>65歲患者應用卡鉑后周圍神經毒性發生率更高[44]。紫杉類藥物CIPN與年齡有顯著相關性,每增加10歲,神經病變風險增加12.9%[45]。

3.4 其它因素

其它可能的因素包括:化療前已合并有CIPN(糖尿病CIPN、病毒感染等導致的CIPN)[6]、遺傳因素[46-48]、腎功能異常(低肌酐清除率)、吸煙史等[49]。糖尿病是否增加CIPN的發生率目前尚存在爭議,需要進一步的研究有研究顯示[50-51]。

專家共識3：目前認為藥物累積劑量和藥物輸注時間是CIPN明確的高危因素,年齡、遺傳等其他危險因素證據不足或存在爭議,需要進一步研究,尚無公認的可以預測CIPN高危人群的分子標志物。

4 CIPN的診斷與臨床評估

4.1 CIPN診斷與鑒別診斷

結合化療藥物應用背景和典型臨床表現,就可明確診斷CIPN,通常不需要進行復雜的檢查。但在CIPN診斷過程中,需要注意與其他病因導致的CIPN進行鑒別,特別是當患者存在運動神經障礙、明顯的肢體無力時,應注意鑒別診斷[52]。臨床常需要與其鑒別的疾病包括:腫瘤相關的副癌綜合征、腫瘤壓迫引起的神經病理性疼痛、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根周圍神經病(格林巴利綜合征、多發性硬化等)、糖尿病CIPN等。

4.2 CIPN臨床評估

目前CIPN最常用的量表為EORTC-QLQ-CIPN20評分量表和NCI-CTCAE分級量表[53]。EORTC-QLQ-CIPN20評分量表是基于患者的評估量表,包含20個問題,評估全面,涉及感覺及運動神經癥狀、自主神經癥狀,應用廣泛。NCI-CTCAE分級量表是基于醫護人員的評估量表,操作簡單,它包含了感覺和運動兩個方面,分為1-5級,與EORTC-QLQ-CIPN20評分量表吻合度高。其它量表包括患者神經毒性問卷(PNQ)、總神經病變評分(TNS)、婦科腫瘤患者神經毒性評估量表(FACT/GOG-Ntx)、Levi專用感覺神經毒性分級(奧沙利鉑急性CIPN專用量表)等[54]。合并有疼痛的患者可以采用VAS、PINRS評分量表評估疼痛情況[55]。對于合并自主神經癥狀如焦慮、抑郁的患者可采用焦慮及抑郁相關評估量表評估。

對CIPN患者進行神經電生理檢查存在爭議,因為它不指導治療也無法提供早期損傷預測。目前主要用于臨床研究中,除非用于懷疑合并其他類型CIPN時的鑒別診斷[56]。

專家共識4：根據化療藥物用藥史及特征性的臨床癥狀一般都可以明確CIPN的診斷,但對于合并運動神經障礙、明顯的肢體無力患者應注意鑒別診斷。建議臨床中對CIPN進行多維度的評估,不推薦CIPN患者常規進行肌電圖檢查。

5 CIPN的中醫認識與辨證

根據臨床癥狀特點,CIPN與中醫痹證、血痹癥狀相似[57-58]。腫瘤患者本身存在正氣不足,化療藥物屬于有毒傷正之品,化療藥物進入機體后會進一步損傷機體正氣,導致氣血不足,營衛虛弱,氣虛則推動無力血行澀滯,血虛則榮養不足,最終經絡閉阻不通,筋脈失養,出現四肢末梢疼痛、麻木等癥狀。

5.1 營血虛弱,寒凝經脈

本證型多見于化療早期,出現急性CIPN者,尤其是應用奧沙利鉑、紫杉類藥物化療早期。癥狀表現為四肢末梢麻木,肌肉、關節疼痛或口腔、舌體、咽喉、下頜區域不適及肌肉痙攣,遇寒(冷水、冰冷物體)癥狀加重,癥狀在化療用藥結束后很快可以恢復,舌質淡苔薄白,脈沉細或弦細。治以溫經散寒,養血通脈。

5.2 氣虛血弱、營衛失和

本證型多見于化療中后期,急慢性周圍神經病變癥狀交叉,慢性周圍神經癥狀逐漸出現加重者。癥狀表現為四肢末梢麻木、疼痛,可與冷刺激無關,部分患者癥狀持續存在,舌質淡苔薄白,脈微澀或脈緊。治以益氣溫經,和營通痹。

5.3 氣虛血瘀、絡脈痹阻

本證型多見于化療后期或化療結束后較長時間內,患者仍持續伴有周圍神經病變癥狀者。癥狀表現為四肢末梢麻木和刺痛,持續不緩解,可與冷刺激無關,部分患者可伴有精細運動(如扣紐扣、戴耳環、夾筷子、書寫等)協調困難、感覺性共濟失調(走路踩棉花感覺)和出汗、手抖、乏力等自主神經癥狀,舌質黯或紫黯或舌邊有瘀斑,苔薄白,脈澀。治以補氣養血,活血通絡。

專家共識5：CIPN中醫病名、病機、證型目前無統一認識,本共識建議從痹證、血痹論治CIPN。臨床上分為營血虛弱,寒凝經脈;氣虛血弱,營衛失和;氣虛血瘀,絡脈痹阻3個證型。

6 CIPN預防

截至目前,已開展了很多CIPN預防的臨床研究,包括一般護理、物理防護、藥物治療。

6.1 非藥物預防

6.1.1 延長藥物輸注時間、減少藥物累積劑量 較短的藥物輸注時間和較高的藥物累積劑量是CIPN的危險因素,延長藥物輸注時間可以降低急性周圍神經毒性的發生率和嚴重程度,建議紫杉醇輸注時間>3 h,奧沙利鉑輸注時間>6 h。對于Ⅱ期結直腸癌(T3N0M0,pMMR)無高危因素者,不推薦聯合使用奧沙利鉑,伴高危因素的Ⅱ期腸癌和低危Ⅲ期患者T1～3N1結直腸癌推薦3個月的CapeOX方案化療[29-30,59-60]。

6.1.2 其它非藥物方法

加壓手套及冰凍手套和襪子可降低紫杉烷類藥物導致的CIPN發生率[62]。最近開展的一項多中心的臨床研究評估佩戴冰凍手套預防接受奧沙利鉑、多西他賽、紫杉醇所導致的CIPN的療效,結果顯示在 EORTC QLQ CIPN20量表評估中兩組差異無統計學意義。但佩戴冰凍手套可以減輕患者的手指/手部刺痛感、雙手精細協調運動及手部力量[63]。因考慮到奧沙利鉑導致的周圍神經病變與接觸冷物明確相關,因而不推薦冰手套預防奧沙利鉑周圍神經病變。

專家共識6：在非藥物預防CIPN中推薦延長藥物輸注時間(紫杉醇>3 h,奧沙利鉑>6 h)和根據患者腫瘤分期、不良反應等降低藥物的累積劑量。推薦患者使用加壓手套預防接受紫杉類藥物引起的CIPN。

6.2 藥物預防

6.2.1 單唾液酸四己糖神經節苷脂(GM1) GM1對奧沙利鉑周圍神經毒性有一定的預防效果[64],可顯著降低參與者報告的急性神經毒性(對冷物品的敏感性、吞咽冷液體的不適、喉嚨不適、肌肉抽筋)發生率[65]。對紫杉醇導致的周圍神經毒性,GM1組有更低的CTCAE 4.0 1級或以上的CIPN,更低的ENS感覺神經病變和運動神經病變亞量表評分[66],被認為是紫杉類藥物周圍神經毒性干預的重大進步[67]。

6.2.2 維生素E 早期的小樣本臨床研究均提示補充維生素E可以降低順鉑化療患者周圍神經毒性的發生率和嚴重程度[68],對順鉑化療患者的神經有一定的保護作用[69]。

6.2.3 鈣錳福地吡(Calmangafodipir) 鈣錳福地吡是在錳福地吡(通常作為核磁共振檢查的造影劑)的基礎上改進而成,具有減少氧自由基的形成、抗氧化應激作用。Ⅱ期臨床研究結果提示其可以減少2級及以上神經病變發生[70],目前國內藥物不可及。

專家共識7：本共識推薦使用GM1預防紫杉類藥物慢性周圍神經毒性和奧沙利鉑急性周圍神經毒性;推薦維生素E用于預防順鉑慢性周圍神經毒性。

6.2.4 中醫藥 中醫藥預防CIPN的文獻報道很多,包括中藥口服、中藥外洗[61,71-72]等。Schloss等[73]從5 614項評估研究中選擇了34項研究,通過文獻的綜述和數據的再分析,推薦草藥作為CIPN的輔助治療,但仍需進一步設計嚴格的臨床研究驗證。Meta分析提示黃芪桂枝五物湯臨床可以有效預防CIPN,2019年霍介格團隊報道了一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗,結果顯示4個周期含奧沙利鉑方案輔助化療后,EORTC QLQ-CIPN20周圍神經毒性評分、疼痛評分,黃芪桂枝五物顆粒組均低于安慰劑組[74]。其它可用的中藥復方有當歸四逆湯、補陽還五湯。

專家共識8：基于以上臨床研究、文獻綜述及專家投票,本共識推薦應用黃芪桂枝五物湯及加減方預防奧沙利鉑慢性周圍神經毒性;推薦益氣溫經、活血通絡類藥物內服、外洗預防CIPN。鼓勵在臨床中開展高質量的臨床研究優化中醫藥預防CIPN方案。

6.3 不推薦或反對用于CIPN預防的藥物

對于已經過Ⅲ期的RCT研究證實無效的藥物,本共識對于Ⅲ期RCT研究證實無效且不良反應大的藥物,反對在臨床實踐中用于預防CIPN,不推薦在臨床實踐中用于預防CIPN[75-83]。

專家共識9：基于當前的臨床研究結果,本專家共識反對臨床中使用鈣鎂合劑、乙酰左旋肉堿、阿米替林、普瑞巴林、文拉法辛、Goshajinkigan(濟生腎氣丸)預防CIPN;不推薦使用谷胱甘肽、B族維生素預防CIPN[84-86];不推薦使用氨磷汀[87-88]、維生素E[89]用于順鉑以外的CIPN。

7 CIPN治療

CIPN的治療包括藥物治療、非藥物治療及綜合干預等。

7.1 藥物治療

7.1.1 度洛西汀 度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥,可以有效改善CIPN引起的疼痛[90-91],但考慮到度洛西汀的不良反應大如嗜睡、惡心、嘔吐、眩暈等,臨床醫生要充分評估患者的受益和藥物的不良反應[3,92]。

7.1.2 普瑞巴林 在CIPN預防的臨床研究中未顯示普瑞巴林的獲益,但在CIPN的治療方面具有一定的療效[93-94],并可改善CIPN患者的整體生活質量[95-96]。和度洛西汀類似,在臨床使用中普瑞巴林的不良反應多,如頭暈、嗜睡、共濟失調等。所以臨床使用時應該平衡患者的受益和不良反應。

7.1.3 文拉法辛 文拉法辛對奧沙利鉑所致的急性神經感覺毒性及紫杉醇導致的CIPN均有治療效果[97-98],與度洛西汀相比,文拉法辛同樣可降低運動、感覺和神經性疼痛分級,但在降低疼痛程度方面不如度洛西汀[99]。

7.1.4 中醫藥 中醫藥治療CIPN方法包括中藥口服、中藥外洗、中藥涂擦、貼敷等[58,100-101]。在臨床中應用廣泛,但大部分循證證據低,在本共識制定過程中, 我們采用了專家投票的方式作為補充,結果顯示100%專家推薦使用中醫藥治療CIPN,推薦的包括黃芪桂枝五物湯,當歸四逆湯及補陽還五湯等具有閃氣溫經通絡功效的中藥復方。近期徐兵河團隊開展的一項臨床研究證實黃芪桂枝五物湯預防使用可降低白蛋白結合型紫杉醇周圍神經病變發生率,提高患者的耐變性和生活質量[102]。

專家共識10：基于以上臨床研究結果,推薦度洛西汀、普瑞巴林治療CIPN;推薦文拉法辛治療奧沙利鉑急性周圍神經毒性;推薦使用具有益氣溫經、活血通絡功效的中藥復方口服或外洗治療CIPN;鼓勵在臨床中開展高質量的臨床研究優化中醫藥治療CIPN方案。

7.2 非藥物療法

7.2.1 運動鍛煉 近年來運動鍛煉對CIPN的改善作用越來越受到關注,通過特定的運動鍛煉可以改善CIPN患者的感覺及運動癥狀,這些運動鍛煉方式包括感覺運動訓練(SMT)、全身振動(WBV)、基于可穿戴傳感器的互動運動適應平衡訓練方案、漸進式步行和阻力鍛煉、耐力和平衡訓練、基于游戲的互動平衡訓練、多模式運動等[103-108]。專家投票認為太極拳、八段錦等養生運動方法有助于改善CIPN的癥狀,但需要進一步的臨床研究。

專家共識11：基于以上臨床研究結果及專家投票,推薦運動鍛煉治療CIPN,強烈建議臨床醫生指導或告知患者康復科就診開展適當的運動鍛煉;推薦有條件的患者練習太極拳、八段錦等中醫養生運動。

7.2.2 針灸 針灸治療CIPN是一種有效的干預措施,可改善CIPN患者手腳麻木、疼痛及生活質量[109-113],常用的穴位有足陽明胃經的足三里、豐隆,手陽明大腸經的合谷、曲池,足太陰脾經的血海、三陰交[114]。近兩項系統評價也證實針灸治療可以改善CIPN癥狀,但需要更高級別、大樣本的證據[115]。一項對美國腫瘤從業人員推薦或使用針灸治療CIPN的調查顯示,有三分之一人接受針灸治療CIPN[116]。

專家共識12：基于以上臨床研究結果及專家投票,推薦使用針灸治療CIPN。鼓勵開展高質量的針灸治療CIPN臨床研究。

7.3 不推薦用于CIPN治療的藥物

對于已經過Ⅲ期的RCT研究證實無效的藥物[117-121],本共識不推薦在臨床實踐中用于治療CIPN。

專家共識13：本共識不推薦使用加巴噴丁、拉莫三嗪、阿米替林、去甲替林、阿米替林相關外用制劑治療CIPN。

8 CIPN宣教和管理

CIPN影響患者的生活質量,尤其是對于接受輔助化療、新輔助化療的早期腫瘤預后好的患者,影響更為顯著。盡管目前有一些被證明可以預防或治療CIPN的藥物及非藥物療法,但療效仍不理想,仍有部分患者出現長時間或永久性的CIPN癥狀。因此,對即將或正在使用可能導致CIPN化療藥物的患者進行充分的宣教和精細化管理十分重要。內容包括:①在用藥前充分評估患者有無基礎CIPN、腎功能異常等CIPN高危因素;②參照最新指南、共識,結合患者的年齡、腫瘤分期為患者制定個體化化療方案,減少可能會導致CIPN藥物的累積劑量;③在使用可導致CIPN的化療藥物前,醫護人員應充分對患者宣教:如在輸注奧沙利鉑前后避免冷刺激,包括進食冰冷食物、冷水漱口、呼吸冷空氣、接觸金屬冷物、注意四肢末梢的保暖;④在用藥過程中,及時地評估CIPN。急性神經病變往往是慢性神經病變的預測因素,所以要關注急性神經病變,告知患者早發現、早報告;⑤出現CIPN后,應注意五防:防跌倒、防磕碰、防燙傷、防凍傷、防銳器傷。同時給予精細化管理,應根據CIPN的嚴重程度及時調整用藥方案、同時給予患者藥物、非藥物綜合干預,避免出現更嚴重CIPN的風險;⑥CIPN是增加跌倒風險的重要因素,尤其是伴有運動神經受損和自主神經癥狀的人群。推薦使用Morse跌倒評估量表對患者進行跌倒評估,在院期間加強巡視,及時發現并滿足患者需求,提供足夠的燈光,將物品放置于患者易取處,保持房間地面清潔干燥,清除病房、床旁和通道障礙,穿著舒適的鞋和衣褲,患者活動時有人陪伴等[4];⑦對于慢性CIPN患者,應及時給予藥物、非藥物干預。建議多學科的診治,包括神經內科、康復科、中醫科、心理科等,為患者制定綜合干預方案,促進恢復,避免發展為不可逆的CIPN或者致殘。

專家共識14：計劃使用可能導致CIPN化療藥物的患者應做好充分的宣教和精細化管理,以做到早發現、早干預。對于已經出現CIPN的患者,建議采用多學科的干預,以做到早康復,避免嚴重并發癥。

利益沖突:

本共識編寫過程無利益沖突。