抗體-偶聯藥物在晚期非小細胞肺癌中的研究進展

趙麗麗 龍麟 臧建華 徐麗娟 田金 劉瑋 趙雯 肖軍

作者單位：266033 青島1青島大學附屬青島市海慈醫院（青島市中醫醫院）腫瘤一科；276000 臨沂2臨沂大學醫學院

最新癌癥統計報告顯示，肺癌的發病率和死亡率均位居前列，80%～85%的肺癌患者為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），初診時處于局部晚期或遠處轉移的NSCLC患者約占70%［1-2］。免疫檢查點抑制劑聯合化療是驅動基因陰性的轉移性NSCLC的一線治療標準方案，而對于驅動基因陽性的患者，靶向治療發揮重要作用。然而，無論免疫還是靶向治療，均面臨耐藥問題。耐藥患者在后線治療中往往具有較高的腫瘤負荷，表現出低應答率及耐受性的下降，因此亟需探索更優化和可替代的治療方案。近年來，隨著抗體-偶聯藥物（antibody drug conjugates，ADC）的興起，其在驅動基因陽性和陰性的晚期NSCLC 中都表現出了較好的療效，為患者帶來希望。本文就ADC 在晚期NSCLC 中的研究進展作一綜述。

1 ADC結構與作用機制

ADC 是一類通過特定的連接子將靶標特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細胞毒性藥物偶聯起來的靶向生物藥劑，以最大限度地殺死腫瘤細胞，同時減少對健康細胞的全身毒性作用，由抗體、連接子和細胞毒性藥物三個重要部分組成［3］。

理想的抗體應具有高特異性、高結合親和力、長循環半衰期和低免疫原性，基于此，人源化免疫球蛋白或全人源化免疫球蛋白被作為首選［4］。免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）由于在循環中的穩定性高、易于制造以及與Fc 受體的高結合親和力，能更有效地發揮抗體依賴性細胞毒性，備受研究者青睞［5］。此外，抗體靶標作為一種細胞表面蛋白，需在腫瘤細胞中過表達而在正常細胞中低表達，才能在避免損傷健康組織的同時，向表達靶標的腫瘤細胞傳送更多的細胞毒性藥物（也稱為有效載荷）。

連接子作為ADC 的關鍵組成部分，可影響ADC的穩定性及有效載荷的釋放。連接子的化學性質和偶聯方法及位點會影響ADC 的藥代動力學性質。早期ADC 試驗失敗的部分原因與不穩定的化學連接物引起廣泛的脫靶毒性有關［6-7］。定點偶聯技術的出現提高了ADC 藥物的穩定性，增強了藥物療效。ADC藥物所采用的偶聯技術與其最終的藥物抗體比率（drug to antibody ratio，DAR）密切相關，而DAR的數值及其分布會顯著影響ADC 藥物性質，低DAR 會導致ADC 的效力降低，而高DAR 則可能改變ADC 分子的藥代動力學和毒性特征［8-9］。對于連接子的選擇，通常有可切割和不可切割兩類。前者主要依賴體循環與腫瘤細胞的環境差異進行有效載荷解耦，并進一步通過“旁觀者效應”輻射周圍細胞，最大程度地殺傷腫瘤細胞，其中德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd，DS-8201a）便是采用該種連接方式［5，10］；后者主要依賴于溶酶體發揮作用，可增強ADC 在血液中的穩定性并降低潛在的脫靶毒性，恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）則是基于此發揮作用［11-12］。

細胞毒性有效載荷是ADC 的抗腫瘤效應成分，目前有效的載荷常常選擇拓撲異構酶抑制劑，如exatecan 衍生物（exatecan derivative，deruxtecan，DXd）、喜樹堿衍生物（camptothecin derivative，SN-38）或微管蛋白抑制劑［12］。其中微管蛋白抑制劑包括蛋氨酸衍生物（maytamsine derivative emtansine，DM1）、美丹素（maytansinoid，DM4）、單甲基金雀異黃素E（monomethyl auristatin E，MMAE）等［12］。

ADC 的經典作用機制是單克隆抗體與靶抗原結合，導致內化、連接子破壞和細胞毒性有效載荷的釋放。此外，ADC 的抗體成分與免疫效應細胞結合，可引發抗腫瘤免疫，包括補體依賴性細胞毒性、抗體依賴性細胞毒性和抗體依賴性細胞吞噬作用，進一步發揮ADC 抗腫瘤功效，同時ADC 的抗體成分可保持其活性，干擾靶標功能，抑制下游信號通路激活，抑制腫瘤生長［13］。

2 ADC在NSCLC中的應用

目前針對NSCLC 方面的ADC，主要的靶點有人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、人表皮生長因子受體3（human epidermal growth factor receptor 3，HER3）、滋養細胞表面抗原2（trophoblast cell-surface antigen 2，TROP-2）、間質-上皮細胞轉化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）及癌胚抗原相關細胞黏附分子5（carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5，CEACAM5）等。

2.1 HER2

HER2，也稱ERBB2，是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族成員，HER2 可與其他家族成員（如EGFR、HER3 或HER4）形成異源二聚體，激活下游信號，促進腫瘤細胞增殖、分化和轉移。HER2作為NSCLC的罕見驅動基因之一，其變異形式主要有3種：HER2基因擴增、HER2過表達和HER2突變，發生率分別為2.0%～3.0%、2.5%和1.0%～3.0%［14］。

2.1.1 T-DM1 T-DM1 作為一種靶向HER2 的ADC，DAR 為3.5，由抗HER2 單抗曲妥珠單抗通過不可切割的連接子與微管蛋白抑制劑DM1（一種美坦辛衍生物）連接組成。一項Ⅱ期籃式研究結果顯示［15］，18 例HER2 突變NSCLC 患者接受靜脈T-DM1（劑量為3.6 mg/kg）治療3 周，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為44%，中位無進展生存期（median progressionfree survival，mPFS）為5.0 個月。另一項針對既往經1～2 線治療的HER2 突變晚期NSCLC 的Ⅱ期研究也得到了相似的研究結果［16］。在NCT02675829 研究（n=49）［17］中，HER2突變和/或擴增肺癌患者接受T-DM1治療，ORR 為51%（25/49），mPFS 為5.0 個月。該研究在HER2基因擴增、突變和突變+擴增患者中觀察到的治療反應率分別為55%（6/11）、50%（14/28）、50%（5/10）。目前T-DM1 獲美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）推薦用于治療HER2基因突變的晚期NSCLC 患者。然而，以往研究數據也顯示，T-DM1 對HER2 陽性或過表達患者的治療效果欠佳［18-19］?；诖?，T-DM1目前尚未獲得美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）批準，NCCN 指南僅將T-DM1 作為HER2 突變后線治療的其他推薦。因此，進一步對HER2信號通路癌基因修飾的研究，包括HER2的過表達、擴增或突變，將有助于篩選出從T-DM1治療獲益的優勢人群［17，19］。

2.1.2 T-DXd T-DXd是全球首款獲批用于治療肺癌的ADC，由曲妥珠單抗、DXd（拓撲異構酶Ⅰ抑制劑）可裂解的四肽連接子構成，DAR 高達8，且具有“旁觀者效應”［20］。臨床前研究表明，T-DXd 對T-DM1 不敏感的HER2陽性腫瘤和HER2低表達的腫瘤具有巨大的治療潛力［20］。隨后一項國際多中心、Ⅱ期臨床研究DESTINY-Lung01［21］探討了HER2基因突變、經標準治療失敗的晚期NSCLC患者使用T-DXd（6.4 mg/kg）治療的療效與安全性，結果顯示，ORR 為55%，mPFS和中位總生存期（median overall survival，mOS）分別為8.2 個月和17.8 個月，其中46%的患者發生3 級及以上藥物相關不良事件，最常見為中性粒細胞減少（19%）。2022 年歐洲腫瘤內科學會（European society for medical oncology，ESMO）報道了DESTINY-Lung01研究［22］中HER2 過表達隊列（隊列1）的T-DXd 療效，此次報告針對HER2免疫組化3+或2+人群，予以T-DXd 6.4 mg/kg（隊列1）或5.4 mg/kg（隊列1a），結果顯示隊列1 和隊列1a 的ORR 分別為26.5%和34.1%，mPFS分別為5.7 個月和6.7 個月，mOS 分別為12.4 個月和11.2個月，安全性方面顯示，使用5.4 mg/kg的劑量具有更好的安全性。該研究表明T-DXd在HER2突變和HER2過表達人群均具有良好的療效。DESTINY-Lung02 是T-DXd 的另一項國際多中心、Ⅱ期研究，入組患者與DESTINY-Lung01 研究相似，但優化了T-DXd 的給藥方案，患者隨機（2∶1）接受6.4 mg/kg 或5.4 mg/kg 的T-DXd，以驗證T-DXd 低劑量方案的療效和安全性。2022年ESMO大會報道了上述研究結果，發現6.4 mg/kg組和5.4 mg/kg組的ORR分別為42.9%和53.8%，≥3級治療相關不良事件發生率分別為58.0%和31.7%［23］。該研究證實低劑量T-DXd（5.4 mg/kg）相較于高劑量（6.4 mg/kg）更高效、低毒。因此，FDA 批準T-DXd（5.4 mg/kg）用于既往接受過全身治療、HER2 突變的不可切除或轉移性NSCLC成人患者。

2.2 HER3

HER3同樣是EGFR/ERBB家族成員之一，但不具有調控酪氨酸激酶活性。HER3 廣泛表達于乳腺癌、結腸癌、肺癌等多種腫瘤細胞，且肺癌可通過HER3激活下游通路和MET擴增導致表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）耐藥［24］。HER3 是NSCLC中一個有吸引力的治療靶點，特別是其在介導靶向治療耐藥方面的潛在功能作用。

Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）由HER3抗體通過基于四肽的可切割連接物連接到拓撲異構酶Ⅰ抑制劑DXd 的有效載荷上。Ⅰ期U3-1402-A-U102 研究（NCT03260491）結果顯示［25］，HER3-DXd 5.6 mg/kg在既往接受過EGFR-TKI 治療的NSCLC 患者中的ORR 為39%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為72%，mPFS 為8.2 個月；亞組分析顯示，之前接受過鉑類化療和奧希替尼治療的患者（n=44）的ORR可達39%，DCR達68%?；诖?，HER3-DXd于2021年12 月獲得FDA 突破性療法認定。2022 年的世界肺癌大會（world conference on lung cancer，WCLC）上報告了HERTHENA-Lung01（NCT04619004）Ⅱ期臨床研究數據［26］。該研究隨機納入了既往接受過EGFR-TKI和含鉑化療治療的晚期EGFR 突變NSCLC 患者，分別給予患者兩種HER3-DXd 治療方案：5.6 mg/kg，靜脈滴注，每3周1次，或劑量遞增方案（3.2、4.8、6.4 mg/kg），結果顯示，接受HER3-DXd 5.6 mg/kg 治療的225 例患者的中位研究持續時間為13.1個月（范圍：9.0～21.6個月），中位治療持續時間為5.5 個月（范圍：0.7～18.2 個月），ORR 為28.4%，中位緩解期（during of response，DOR）為6.0個月，mPFS為5.5個月，mOS（初步）為11.9個月。HERTHENA-Lung01 的數據表明在既往接受過EGFR-TKI 和含鉑化療后出現進展的、治療需求未得到滿足且方案有限的EGFR 突變NSCLC 患者中，HER3-DXd顯示出較好的臨床療效。

2.3 TROP-2

TROP-2 是一種廣泛表達的跨膜糖蛋白，是上皮細胞黏附分子家族的成員之一，在肺癌、乳腺癌及膀胱癌等多種實體瘤中高表達，與預后不良相關。TROP-2 的下游信號可促進癌細胞增殖和轉移。以TROP-2 為靶點的ADCs 在諸多癌種均展現出較好的潛力［27］。特別是datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062a）和戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan，SG，IMMU-132）這兩種ADC 藥物，在晚期NSCLC 中表現出較好的抗腫瘤活性和可控的安全性。

2.3.1 Dato-DXd Dato-DXd 是由人源化的抗TROP-2單抗、拓撲異構酶Ⅰ抑制劑DXd通過可裂解四肽連接子構成，DAR為4。一項Ⅰ期的TROPION-PanTumor01研究［28］發現Dato-DXd 對于既往接受過治療的多種實體瘤患者表現出良好的抗腫瘤活性和安全性，其中在NSCLC隊列中，采用4、6、8 mg/kg Dato-DXd治療的ORR分別為24%、26%和24%。同樣，另一項關于Dato-DXd聯合治療的Ⅰb 期TROPION-Lung02 研究［29］中，入組患者為無驅動基因突變的初治或經治晚期NSCLC，接受雙聯（Dato-DXd+帕博利珠單抗）或三聯（Dato-DXd+帕博利珠單抗+化療）治療（共6 個隊列），結果顯示，在接受過治療的患者中，雙聯組和三聯組的ORR 分別為37%和41%，DCR 均為84%；在未接受過治療的患者中ORR 分別為62%和50%。2023年美國臨床腫瘤學會（American society of clinical oncology，ASCO）會議上更新了該研究數據［30］，在總人群中，雙聯和三聯方案治療的ORR 分別為38%和49%；初治人群的療效則更突出，ORR 分別達50%和57%，說明Dato-DXd聯合方案在初治和經治晚期NSCLC 患者中的應用潛力、安全性和耐受性良好。還有一項針對晚期轉移性NSCLC 的Ⅰb期、多中心、開放標簽、劑量遞增/確定和擴展的TROPION-Lung04（NCT04612751）研究［31］也表現出抗腫瘤活性和可控的安全性。上述研究表明Dato-DXd聯合治療有望打破免疫治療耐藥的瓶頸，為晚期NSCLC 免疫治療失敗乃至一線治療提供新的選擇。此外，TROPION-Lung01 研究作為肺癌ADC 藥物首個全球性、隨機、多中心、開放標簽的Ⅲ期臨床研究，旨在評估Dato-DXd（6 mg/kg）對比多西他賽（75 mg/m2）在既往至少接受過一次治療、伴或不伴有可靶向基因組改變的局部晚期或轉移性NSCLC 患者的有效性和安全性，數據顯示，相對于多西他賽組，Dato-DXd 組的mPFS 更長（3.7 個月vs4.4 個月），死亡及疾病進展風險降低25%，ORR 更高（12.8%vs26.4%）；特別是在非鱗NSCLC 中，Dato-DXd 組的mPFS 較多西他賽組延長近2 個月（5.6 個月vs3.7 個月），死亡及疾病進展風險降低37%；另外，Dato-DXd組表現出可控的安全性，最常見的不良事件是口腔炎（49.2%，多數為1/2級）和惡心（37.0%）［32］。

2.3.2 IMMU-132 IMMU-132 是一種由人源化的抗TROP-2 單抗通過可切割連接子連接到拓撲異構酶Ⅰ抑制劑SN-38 上的ADC 藥物，DAR 為7.6。一項單臂多中心試驗評估了54 例轉移性NSCLC 患者接受IMMU-132 治療的安全性和客觀有效性，結果顯示在可評估療效的研究人群（n=47）中，ORR 為19%，中位有效時間為6.0 個月（95%CI：4.8～8.3 個月），臨床受益率（完全緩解+部分緩解+穩定疾病4 個月）為43%；3級或更高級別的不良事件包括中性粒細胞減少（28%）、腹瀉（7%）、惡心（7%）、疲勞（6%）和發熱性中性粒細胞減少（4%）［33］。以上研究結果表明患者接受IMMU-132 治療的耐受性較好，并獲得較長的生存。另一項在晚期上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01 籃式試驗（NCT01631552）［34］中的研究數據表明，IMMU-132在既往接受過多種治療的轉移性NSCLC 患者中的ORR 為19%，mPFS為5.2個月，mOS為9.5個月。2023年WCLC 報告了一項正在進行的、全球的、多隊列、Ⅱ期臨床研究EVOKE-02（NCT05186974）［35］的初步結果。該研究評估了SG+帕博利珠單抗±鉑類藥物作為轉移性NSCLC 一線治療的療效，截至2023 年1 月13 日，在療效可評估的患者中［A 隊列（PD-L1 腫瘤比例評分≥50%），n=8；B 隊列（PD-L1 腫瘤比例評分＜50%），n=18］，A 隊列的ORR 為75%，B 隊列的ORR為44%。在安全性可評估的患者（n=44）中，任何級別的不良事件發生率為96%（3/4 級，52%），最常見的不良反應為腹瀉、貧血、疲乏等。在隊列A 和隊列B 中，SG+帕博利珠單抗在既往未經治的轉移性NSCLC 患者中顯示出較好的初步療效和可控的安全性，其安全性與每種藥物已知安全性一致。

2.4 MET

MET作為一種肝細胞生長因子酪氨酸激酶受體，其異常通常表現為激活突變、基因擴增和蛋白過表達，在促進細胞存活和增殖方面發揮重要作用，與NSCLC的發生發展、預后差、高侵襲性、難治性、EGFR獲得性耐藥等相關［36-40］。

Telisotuzumab vedotin（Teliso-V，ABBV-399）是由MET 單克隆抗體ABT-700、微管蛋白抑制劑MMAE 通過可裂解纈氨酸-瓜氨酸連接子構成，DAR 為3.1。以c-Met 為靶點的抗體-藥物結合物Teliso-V 首次在晚期實體腫瘤患者中的Ⅰ期劑量遞增和擴展研究的結果顯示，16 例c-Met 陽性NSCLC 患者接受Teliso-V 2.4～3.0 mg/kg 治療后，3 例獲得部分緩解（DOR 為4.8個月；mPFS 為5.7 個月），表明Teliso-V 單一療法顯示出良好的安全性和耐受性，對c-Met 陽性NSCLC 患者具有抗腫瘤活性［36］。另一項納入52 例經治NSCLC的Ⅰ/Ⅰb 期研究（40 例c-Met 陽性）同樣評估Teliso-V單一療法的初步療效，其中9（9/40，23%）例獲得客觀緩解（DOR為8.7個月；mPFS為5.2個月），最常見的不良事件是疲勞（28/52，54%）、周圍神經病變（22/52，42%）和惡心（20/52，38%）［37］。在一項旨在評估針對c-Met 的抗體-藥物結合Teliso-V 對既往治療的c-MET陽性鱗癌患者的療效的Ⅱ期研究LUNE-MAP S1400K［38］中，有效率為9%（2/23），其中10 例患者病情穩定，DCR為52%，mOS和mPFS分別為5.6個月和2.4個月，但因每3周1次2.7 mg/kg劑量的Teliso-V未能達到預先指定的反應而提前終止試驗。

NSCLC 患者在使用EGFR 靶向治療之后常常會出現耐藥性突變或c-Met 異常激活。一項對c-Met 陽性NSCLC 患者（n=42）采用Teliso-V 聯合厄洛替尼治療的Ⅰb期研究顯示，Teliso-V聯合厄洛替尼的藥代動力學曲線與Teliso-V 單一療法相似，所有可評估療效的患者mPFS 為5.9 個月，EGFR-M 陽性患者（n=28）的ORR 為32.1%，而在EGFR-M 陽性患者中，c-Met 高表達患者（n=15）的ORR 為52.6%；最常見的3 級及以上的治療相關不良事件為低磷血癥和周圍感覺神經病變（各7%）［39］。上述研究結果表明Teliso-V 聯合EGFRTKI 方案可為EGFR 突變、靶向治療后進展的患者提供新的治療思路。

2.5 CEACAM5

CEACAM5 是一種細胞表面糖蛋白，在25%的非鱗NSCLC 中高表達，CEACAM5 通過抑制失巢凋亡而促進腫瘤發生和轉移［41］。Tusamitamab ravtansine（TUSA，SAR408701）是由CEACAM5 單克隆抗體Tusamitamab、微管蛋白抑制劑DM4 通過可裂解SPDB連接子構成，DAR 為3.8。2022 年ASCO 大會報道的一項Ⅰ/Ⅱ期研究納入了92 例經過多重治療、CEACAM5 表達陽性的非鱗NSCLC 患者，SAR408701在CEACAM5 高表達、中等表達患者中的ORR 分別為20.3%和7.1%，在15 例達到部分緩解的患者中，有7（47%）例治療持續時間≥12 個月［42］，表明SAR408701 對多線經治的CEACAM5 陽性非鱗NSCLC 具有抗腫瘤活性。目前正在進行中的Ⅱ期CARMEN-LC05 研究（NCT04524689）［43］旨在評估TUSA（150 或170 mg/m2）+帕博利珠單抗、帕博利珠單抗+含鉑化療和帕博利珠單抗+含鉑化療+培美曲塞分別治療CEACAM5 表達陽性的晚期/轉移性非鱗NSCLC 的療效，結果顯示，一線治療時所有治療組和劑量組患者的ORR 為52%，DCR 為88%，并且TUSA 聯合帕博利珠單抗顯示出良好的安全性，支持對TUSA 的持續評估。

3 小結

目前，已有多個靶向HER2、HER3、TROP-2 等的ADC 藥物正在開展多項Ⅰ、Ⅱ期臨床研究，并且表現出較好的抗腫瘤活性，同時在肺癌領域的ADC 藥物臨床研究也顯示出預期的陽性結果和可控的安全性。此外，以ADC 為基礎的聯合治療模式的探索，如ADC 聯合免疫治療、化療及靶向治療等在NSCLC 中的相關研究正在進行，目前也已顯示初步結果，后續結果值得期待。但是，如何減少ADC 藥物耐藥性的發生是亟待解決的問題，此外ADC 相關不良事件也同樣值得關注。在目前的許多ADC 相關研究中均觀察到了不同程度的不良事件，而且其主要取決于非腫瘤組織靶標的生理功能和表達情況、連接子的性質、細胞毒性藥物的數量和類型等多種因素，因此臨床上需掌握好有效性和安全性之間的平衡，以期達到ADC 藥物最佳的治療效果。