主觀認知功能下降多模態神經影像學研究進展

彭思銳，巴黎，高榕，黃麗芳，龔振翔，李澤慧，張旻

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD）起病隱匿、進展緩慢，是以進行性認知功能損害為特征的神經系統變性疾病。中國AD患者人數已位居世界第一，并呈持續增長的流行趨勢。由于AD 是一種不可逆的神經退行性疾病且目前尚無有效治療，因此對AD 的早期識別、風險狀態評估及預防非常重要。

主觀認知功能下降（subjective cognitive decline，SCD）概念框架于2014年由Jessen等[1]正式提出，指患者主訴自身認知功能水平較前下降，但在神經心理、日常功能等認知表現測試中未發現客觀認知功能障礙的證據，被認為是AD 連續病程的第2 個階段[2]。在一項12 年的隨訪研究中發現，近85%的進展為AD型癡呆的患者在隨訪期間某個時間點符合SCD 診斷標準[3]，提示患有SCD 的老年人未來出現病理性認知能力下降和癡呆的風險增加。SCD 的早期識別有助于臨床醫師及時采取干預措施，從而有效降低SCD患者進展至癡呆的風險。因此，SCD的診斷、SCD 進展為AD 的風險評估及預測已經成為目前AD疾病譜的研究熱點。

目前SCD 臨床診斷方法包括：神經心理學測驗、體液生物標志物、神經影像技術等。其中神經影像技術敏感性高且無創，是目前應用最廣泛的研究方法。神經影像技術可以識別SCD 腦組織微觀結構的變化，有助于理解AD相關的SCD的神經病理機制，并為AD 的早期發現甚至預測提供潛在的病理和影像學生物標志物[4]。本文針對近年來SCD領域中多模態影像學的研究進展進行了綜述，以期為SCD 早期診斷及SCD 向AD 轉化的早期識別提供參考。

1 正電子發射斷層顯像（positron emission tomography，PET）

PET是一種可在活體上顯示生物分子代謝、受體及神經介質活動的新型影像技術。隨著各種放射性藥物及探針的開發，PET 能夠定量檢測體內β?淀粉樣蛋白（Amyloid β,Aβ）及tau 蛋白沉積，為研究AD 潛在的病理機制提供了重要信息，并有助于AD早期診斷和鑒別診斷。

利用PET，可以在SCD 患者的AD 易損腦區（例如額葉、顳葉、頂葉、扣帶回、楔前葉等）中發現病理性Aβ、tau蛋白的異常沉積及葡萄糖代謝減低，其受累程度與SCD 患者認知損害程度及認知功能下降速度呈正相關。

1.1 Aβ-PET

細胞外Aβ沉積是AD 的主要病理特征。研究證明SCD患者Aβ陽性率高于相匹配的健康老年人群，并且在SCD個體中觀察到與AD患者類似的Aβ沉積空間分布模式，主要分布在顳葉、內側前額葉、前后扣帶回和楔前葉[5,6]。

多項研究對淀粉樣蛋白負荷與SCD 嚴重程度及認知損害進展之間的關系進行了驗證，結果發現，Aβ沉積越多的SCD 患者執行功能測試表現越差[7]。Timmers 等[8]通過隨訪發現Aβ沉積越多的SCD 患者總體認知表現越差，并且其記憶力、注意力、執行能力及語言能力損害進展更快。提示SCD伴高Aβ負荷可能預示著更嚴重的認知損害和更快的縱向認知功能下降。

1.2 Tau-PET

細胞內tau蛋白過度磷酸化形成的神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs）是AD 另一個主要病理特征。SCD患者大腦中的tau蛋白沉積主要分布于顳頂葉，而在AD 患者中更多表現在額葉區域[9]。在整個AD疾病譜中，Tau-PET攝取值的增加始終與認知能力的下降、更嚴重的神經退行性變和更迅速的疾病進展有關[10]。SCD 認知功能下降程度越高，患者內嗅皮質區域磷酸化tau 蛋白的沉積越多、Aβ的總體負荷越重[11]。

目前，對于SCD 人群Tau-PET 的研究數量有限，還需要更多證據來進一步闡明tau 蛋白和淀粉樣蛋白病理之間的聯系，以及它們對SCD臨床進展的作用。

1.3 熒光脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）-PET

葡萄糖代謝是反映神經元功能的敏感指標，FDG-PET通過測定腦葡萄糖代謝率以反映腦功能變化。SCD患者的頂葉、楔前葉、中央前區和海馬旁回表現出低代謝特征[4]。Dong 等[12]研究發現SCD患者顳中回葡萄糖代謝水平降低，其代謝水平與認知功能下降主訴的嚴重程度、抑郁和延遲回憶的表現相關，對SCD患者的早期識別和轉化預測意義重大。Tondo等[13]使用主成分分析法（principal component analysis，PCA）來識別神經心理學和神經精神病學癥狀與腦代謝的關系，發現執行功能下降與額葉、枕葉皮質代謝低下相關，記憶力下降與顳頂區代謝低下相關，視空間能力下降與額頂葉皮質代謝低下相關。

目前關于臨床是否常規使用FDG-PET 在無癥狀受試者中檢測有診斷意義的早期神經退行性變仍存在爭議[14]，需要更多的前瞻性研究提供證據支持。

2 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）

2.1 結構磁共振（structural magnetic resonance imaging，sMRI）

sMRI 主要通過測量大腦皮質的體積和厚度來反映大腦的變化。sMRI 評估的腦萎縮已被證明是AD 相關神經退行性變的有效標記物。

既往研究[15,16]發現SCD 患者左側內嗅皮質變薄，海馬體積減小，但部分研究[17,18]發現SCD患者海馬體積與健康對照組相比無顯著性差異。研究結果的不同可能與不同研究納入人群的來源、數量以及SCD定義方法不同等原因相關。一項回顧性分析[19]發現使用不同的SCD 定義方法對認知正常的老年人進行分組（SCD+，SCD－）得到的組間灰質萎縮及認知功能下降的結果有所不同?；隗w素的形態學測量（voxel based morphometry，VBM）能夠評估整個大腦的解剖結構差異，常用于sMRI 圖像分析。一項研究采用VBM分析發現SCD患者較差的執行功能與雙側海馬區和左側額葉區灰質體積減少有關[7]。

總的來說，AD 源性的SCD 患者存在大腦灰質體積和皮質厚度的減少，并且腦萎縮程度與認知功能損害、病理性蛋白沉積及疾病進展有關。

2.2 彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI利用組織中水分子相互作用的擴散特性來研究白質變性的病理改變，能敏感地檢測到白質微結構的破壞如脫髓鞘、軸索損傷、水腫或壞死等，直接從微觀結構水平反映神經元功能的改變。DTI參數主要包括平均擴散系數（mean diffusivity，MD）、部分各向異性（fractional anisotropy，FA）、徑向擴散系數（radial diffusivity，RD）等。

SCD 患者的大腦存在白質損害，主要表現為海馬、內嗅皮質和海馬旁回、鉤狀束、縱狀束和胼胝體等部位FA 明顯減少，MD、RD 明顯增加[17,20,21]。SCD 患者白質損害與AD 生物標志物之間存在高度相關性。研究發現伴有高血漿Aβ40的SCD 患者組多個腦區均出現FA降低，MD增加，低FA 值與執行和記憶評估的不良表現有關[22]。一項對AD 疾病譜各階段的橫斷面研究[23]發現Tau 沉積與白質損害存在空間關聯模式，從內側顳葉開始，向枕葉、頂葉和額葉發展，提示白質可能在促進Tau 病理沉積中起重要作用。有研究發現未出現灰質體積下降的SCD受試者大腦中已經存在白質完整性破壞[24]，但灰質萎縮和白質損害在AD疾病譜進展中的先后順序還需要進一步研究。采用圖論法分析DTI 數據有助于發現AD 疾病譜的結構網絡變化。Shu 等[25]應用圖論法分析DTI 數據后發現，SCD 組富人俱樂部（rich club）和局部區域連接強度均減低，與SCD 受試者的記憶受損有關，呈現出AD疾病譜的結構網絡變化特點。

基于DTI的大腦白質完整性評估可能為尚無客觀認知損害或灰質體積改變的受試者提供神經退行性相關變化的早期生物標記物，有助于癡呆的早期發現及預防。

2.3 功能磁共振（functional MRI，fMRI）

2.3.1 靜息態fMRI 靜息態fMRI是患者在不執行特定任務的狀態下，通過測量血氧水平依賴（blood oxygen level-dependent，BOLD）的自發性波動信號來反映腦活動的變化。

SCD 患者楔前葉、小腦后葉、右側額上回等區域低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）降低，且ALFF值與患者認知測試得分呈顯著正相關[26-28]，提示上述區域出現了神經元活動減弱。有趣的是，有研究[26]發現SCD患者在未出現明顯灰質體積改變時就已出現雙側頂下小葉、右側枕中回、右側枕下回的ALFF增高，提示在出現AD臨床前階段功能缺陷時患者腦內可能存在代償機制。

目前越來越多研究關注SCD 患者大腦功能連接改變。大腦的默認模式網絡（default mode network，DMN）、突顯網絡（salience network，SN）和執行控制網絡（executive control network，ECN）是靜息態腦功能網絡研究的熱點。DMN由后扣帶回、內側前額葉、顳葉和下頂葉互聯組成，在AD 發病過程中最早出現萎縮、代謝降低和Aβ沉積，在情景記憶加工、社會認知和整體大腦功能中發揮重要作用。SN在執行認知任務的過程中對DMN 和ECN 起引導和調節作用[29,30]。主觀認知功能下降程度越高的個體，DMN 各區域之間的大腦功能連接下降越明顯，而SN 和DMN 之間的大腦功能連接反而增加，反映了SCD階段腦功能代償機制的存在[31]。Liu等[32]采用圖論分析法發現，伴有焦慮的SCD患者的全腦和DMN均出現大腦功能連接和最短路徑長度的顯著增加，聚類系數、整體效率和局部效率顯著降低，更精確地揭示了SCD患者大腦功能網絡的改變。

靜息態fMRI作為一種頗具潛力的神經影像學技術，需要更多對SCD的隨訪研究來驗證其是否可以作為早期診斷的工具。

2.3.2 任務態fMRI 基于任務的fMRI成像通過檢測BOLD信號變化被廣泛應用于探索不同認知任務中大腦功能活動的變化。由于對SCD的任務態功能磁共振成像研究較少，不同研究的認知任務執行過程及磁共振影像分析方法存在差異，目前的研究結果存在爭議。

在不同認知任務下探究SCD患者腦區激活模式發現，SCD患者AD易損腦區的激活增強，其激活模式與AD患者相應腦區激活減少的模式相似，證實了SCD 階段腦功能代償機制的存在。例如，N-back 任務（要求被試者將剛出現過的刺激與前面第n 個刺激相比較）下[33]，SCD 患者雙側額中回、島葉、扣帶回、右側楔前葉展現出更強的激活模式。情景記憶編碼任務下，SCD 患者左側前額葉皮質的激活強度較正常對照顯著增高并與記憶表現相關[34]。但值得注意的是，在情景記憶回憶任務下，SCD受試者右側海馬激活減少，提示SCD患者在認知未受損時已出現部分AD關鍵受累腦區的腦功能下降[35]。

任務態fMRI研究提示，在認知下降前，SCD已出現腦功能任務激活模式的改變。在未來的研究中，先進的建模方法（如動態因果模型）以及縱向隨訪能更為有效地發現SCD患者的早期腦功能改變。

3 多模態神經影像學及人工智能

目前，越來越多的學者利用多模態神經影像技術對SCD進行研究，以進一步了解AD 的病理機制并提高臨床診斷水平。通過結合sMRI和11C-PiB-PET，研究[36-39]發現在有主觀認知障礙的受試者中，Aβ負荷與灰質萎縮、灰質網絡破壞均密切相關。通過聯合應用sMRI 和靜息態fMRI，Parker 等[40]發現SCD 受試者在未出現明顯灰質萎縮時就已表現出腦功能的改變。

近年來，各種先進算法及機器學習等技術在多模態神經影像研究中的應用進一步提高了SCD的診斷準確性。一項研究[41]發現采用多核支持向量機（multi-kernel support vector machine，MK-SVM）對sMRI、DTI 及靜息態fMRI 3 種模態的數據進行聯合分析，能較好區分SCD和健康對照，準確率高達92.68%，敏感性為95.00%，特異性為90.48%，從多模態腦網絡的角度強調了皮質-皮質下回路在SCD個體中的作用，為AD臨床前階段的診斷和預測提供了潛在的生物標志物。多模態融合分析可以更全面地理解灰質與白質之間及不同腦區之間的關聯及其在SCD和輕度認知功能減退（mild cognitive impairment，MCI）神經病理機制中的關鍵作用。例如，Liang等[42]應用多模態典型相關分析和聯合獨立成分分析（multimodal canonical correlation analysis with joint independent component analysis，mCCA-jICA）對健康對照、SCD 和MCI 3 組患者的sMRI 和DTI 進行融合分析，證實灰質和白質同時損害造成了認知功能下降。Lei等[43]設計了1 種名為自動加權集中多任務學習框架（auto-weighted centralised multi-task，AWCWT）的新型多任務學習算法用于整合基于sMRI及fMRI的大腦結構和功能連接信息，在公共數據集和自采集數據集上的大量實驗表明，該算法對SCD、MCI 和健康人群的分類性能優于傳統算法。Liu 等[44]提出的聯合神經圖像合成與表征學習（joint neuroimage synthesis and representation learning，JSRL）方法在SCD和MCI轉換的預測和跨數據庫神經圖像合成方面具有良好的性能。

總之，多模態神經影像學技術聯合人工智能機器學習在探索不同AD生物標志物之間的關系方面具有極大的優勢與潛力。

4 總結與展望

SCD 作為AD 疾病譜的早期關鍵階段，其早期識別與診斷對于AD 的早防早治極其重要。神經影像技術憑借其無創、精準、簡易、低成本等優勢成為目前SCD 研究中較為廣泛的研究方法。綜合神經影像學研究結果，SCD的病理改變模式與MCI和AD相類似，支持SCD作為AD疾病譜早期階段的概念，并為疾病早期干預提供靶點。然而SCD在臨床上的異質性，國內外研究的入組標準及診斷的異質性，可能導致研究結果產生差異及偏倚，建立大樣本多中心研究和數據庫并統一入組標準和診斷標準刻不容緩。

SCD 發展為AD 源性癡呆是一個緩慢進展過程，SCD 的亞臨床特征于個體水平較難發現，需要更多長時間、大樣本的縱向隨訪研究對現有研究結果進行進一步驗證。多模態神經成像技術與人工智能的結合可能有助于識別具有早期AD病理表現的SCD個體，具有巨大的研究前景。