炎癥在兒童青少年雙相情感障礙發病機制和治療中的研究進展

陳燕微，馬筠

雙相情感障礙傳統上被認為是一種成人型障礙，但研究發現雙相情感障礙也經常在兒童青少年中被診斷[1]。美國和歐洲兒童雙相情感障礙的平均患病率為1.8%，超過12 歲的青少年雙相情感障礙平均患病率為2.7%[2]。因為統計方法、診斷標準等差異，不同國家的患病率有所差異。由于兒童和青少年精神癥狀受到神經系統發育規律的影響，控制情緒的大腦邊緣系統發育早于掌管認知功能的前額葉發育，導致兒童青少年的雙相障礙臨床表現不典型，常常以情緒低落、注意力不集中、多動、煩躁焦慮、易激惹等為主訴[3]。其中，睡眠障礙和煩躁被認為是青少年雙相抑郁和躁狂癥狀群之間的橋梁，影響預后[4]。另外由于患者處于青少年時期，情緒、精力、物質體驗癥狀容易極端化，且有極高的共患病概率。美國一項研究表明，95.5%的Ⅰ型兒童青少年雙相情感障礙患者伴有超過3 種其他精神障礙，如共病焦慮障礙、物質使用障礙、沖動控制障礙、進食障礙等，同時自殺、非自殺性自傷多[5]。和成人雙相障礙相比較，兒童青少年雙相情感障礙患者的藥物濫用及自殺風險更高，而且他們的社會心理狀態也不容樂觀。然而，雙相障礙的發病原因仍然不甚清楚，目前的學術界正在積極探索雙相障礙患者的免疫系統，以期能夠更加了解其在雙相情感障礙中作用機制并找出其中的特異性指標，指導診斷與治療。

1 炎癥與雙相情感障礙

研究表明，雙相情感障礙可能由多種復雜的因素引起，其中包括神經發育異常、離子調控異常、線粒體功能異常以及微小核糖核酸調控異常和免疫炎癥等[6-8]。其中，免疫炎癥假說近年來被廣泛關注。雙相情感障礙共病率高，與自身免疫性疾病共病的占比更高。類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡患者明顯比普通人更容易患雙相情感障礙[9,10]。臨床試驗發現抗炎藥能有效減輕雙相情感障礙患者癥狀。另外，既往尸檢中的腦組織、血漿和腦脊液中的生物標志物顯示雙相情感障礙患者存在神經炎癥[11,12]。這些表明炎癥與雙相情感障礙的發病密切相關。雙相情感障礙患者在外周和中樞表現出細胞因子、趨化因子、急性期反應物等促炎成分升高以及檢測到補體激活[13,14]。促炎標志物可能與雙相情感障礙的特征以及青少年和成人雙相情感障礙患者的其他臨床特征相關[15]。有關成人雙相情感障礙相關炎癥因子的研究結果相對一致，認為白細胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平都升高[16]。有研究比較治療前后炎癥因子的差異，結果顯示治療前Ⅰ型雙相情感障礙躁狂發作患者TNF-α、干擾素-γ（interferon-γ，INF-γ）、IL-6和超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平顯著升高；治療后TNF-α、INF-γ、IL-6和hs-CRP水平均明顯下降[17]。在外周炎癥和雙相情感障礙的研究中，不同情緒狀態下成人和兒童青少年的炎癥因子水平有所差異，這些差異性需要更多的研究來證實。

2 雙相情感障礙不同情緒狀態下炎癥因子的差異

國際疾病分類（international classification of diseases，ICD）-10將雙相情感障礙分為輕躁期、有/無精神病癥狀的躁狂期、輕度或中度抑郁期、伴/不伴精神病癥狀的重度抑郁期、混合期、緩解期、其他雙相情感障礙、未明確的雙相情感障礙等亞型。這里主要討論輕躁狂期/躁狂期、抑郁期、緩解期。在成人的研究中可觀察到雙相情感障礙在躁狂期抗炎細胞因子水平降低[18]，促炎因子CRP和TNF-α在抑郁期和躁狂期都升高，IL-6在疾病過程中都升高[16]。而對青少年促炎因子的研究發現IL-6與輕躁狂/躁狂癥狀、超敏C反應蛋白（hsCRP）呈正相關，腦源性神經營養因子（brain derived neurophic factor，BDNF）水平與IL-6呈負相關[19]。所以CRP和TNF-α可能為雙相情感障礙分期的生物標志物，但IL-6、IL-8或TNF-α均不能區分雙相情感障礙或重度抑郁障礙青年與健康志愿者[20]。Ya-Mei Bai 等[21]的研究發現Ⅱ型雙相患者人可溶性壞死因子受體-1（soluble TNF receptor-1，sTNF-R1）水平顯著低于Ⅰ型雙相患者，抑郁狀態患者的sTNF-R1 水平顯著低于躁狂/輕躁狂和心境正常狀態患者。所以sTNF-R1 可能是雙相情感障礙分期的潛在生物標志物。由于樣本量、混雜因素等影響，在眾多雙相情感障礙的研究中各炎癥指標也許存在差異，目前最一致的指標為CRP[17]。一項關于青少年雙相情感障礙的前瞻性研究提出CRP 可能有助于預測雙相情感障礙癥狀的預期病程[22]。有研究發現雙相情感障礙患者子代中亦可檢測到炎癥因子的升高。所以炎癥因子也許在雙相情感障礙患者子代的患病風險以及預后中發揮預測作用[23]。在臨床中面對雙相情感障礙高風險青年時減少情緒不穩定因素，可能有助于預防疾病的發生或后期發展[24]。

3 色氨酸-犬尿酸通路

色氨酸是人體必須氨基酸之一，有助于平靜心情、維持睡眠、促進身心健康，這得益于色氨酸可以促進5-羥色胺和褪黑素的分泌。在生理狀態下，只有少部分色氨酸用于5-羥色胺的合成。而約95%的色氨酸在吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）和色氨酸2,3-加氧酶（TDO）的作用下降解為犬尿氨酸[25]。TDO和IDO均可以在人體內發揮重要的生理功能，前者主要在肝臟中表達，后者則在肝外組織中廣泛存在，如星形膠質細胞、小膠質細胞、巨噬細胞[26]。色氨酸分解代謝成犬尿氨酸后，主要沿著2 個不同的代謝分支轉化為喹啉酸和犬尿酸。犬尿酸被證明可以有效地抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體，從而起到神經保護的作用，其他分支的代謝產物，如3-羥基鄰氨基苯甲酸和喹啉酸，卻具有神經毒性。犬尿酸途徑已被提出在外周炎癥和中樞神經系統改變中發揮重要作用，該途徑的代謝及其與精神障礙的關系是精神病學的一個新興領域。犬尿酸途徑的關鍵酶的活性會受到TNF-α、IL-6、IFN-γ等多種促炎細胞因子的影響，特別是IDO。另外，犬尿酸單加氧酶是犬尿酸途徑中神經毒性代謝產物合成的關鍵酶。IL-6、IFN-γ等促炎因子與犬尿酸單加氧酶表達及活性有關。正常情況下，中樞犬尿氨酸約60%來源于外周，當機體處于炎癥反應時，血腦屏障通透性增加，犬尿氨酸轉運率大幅提高，則外周的犬尿氨酸大量通過血腦屏障進入中樞。正常情況下，中樞犬尿氨酸約60%來源于外周[27]。除犬尿氨酸外，3-羥基犬尿氨酸也易于通過血腦屏障參與中樞犬尿氨酸代謝，而喹啉酸、犬尿酸則幾乎被血腦屏障阻隔在外。

4 炎癥與色氨酸犬尿氨酸代謝通路

隨著對炎癥與犬尿酸通路的深入探索，發現促炎反應和情緒狀態相關的免疫刺激可通過激活IDO 從而激活雙相情感障礙中的犬尿氨酸通路[28-30]。喹啉酸是具有神經毒性的犬尿酸途徑代謝物，它的過量產生會引起氧化應激、神經炎癥、線粒體功能障礙和細胞死亡，從而誘發神經認知障礙，包括頭痛、記憶力衰退、注意力不集中、學習障礙等[30]。犬尿酸途徑代謝物與雙相情感障礙患者的情緒狀態存在一定的聯系，雙相情感障礙患者3-羥基犬尿氨酸/犬尿氨酸和3-羥基犬尿氨酸/犬尿酸的比值較高，而犬尿酸水平在雙相情感障礙穩定期患者中有所降低，在躁狂期和抑郁期患者組中也觀察到犬尿酸有所降低[28]。此外，犬尿氨酸代謝也可反向作用于促炎反應。所以雙相情感障礙患者的免疫功能障礙通過激活關鍵酶，特別是神經毒性代謝產物，促進色氨酸向犬尿氨酸途徑的代謝。

5 炎癥反應在兒童青少年雙相情感障礙藥物治療中的應用

5.1 碳酸鋰和丙戊酸類藥物

炎癥反應參與雙相情感障礙的發病機制，因此炎癥可以作為有效的治療干預靶點。目前，大多數藥物研究都集中在成人身上，對于兒童和青少年雙相情感障礙的治療方案的研究仍然相當有限。兒童青少年雙相情感障礙的藥物治療以情緒穩定劑為主，如碳酸鋰和丙戊酸類藥物。鋰鹽是FDA批準的第1種用于12歲及以上兒童雙相情感障礙的有效藥物，具有重要的臨床意義。雙相情感障礙中的炎癥反應可以被糖原合酶激酶3 調節，而被激活的糖原合酶激酶3刺激促炎細胞因子（如IL-6、IL-1 β和TNF-α）的產生，并減少抗炎細胞因子的產生[31]。鋰離子可以通過調節糖原合酶激酶-3 和cAMP 效應元件結合蛋白（CREB）活性來發揮其抗炎作用。有研究發現活化的糖原合酶激酶-3β導致CREB轉位到細胞核的減少，導致抗炎細胞因子如IL-10的轉錄減少。也有報道稱抑制糖原合酶激酶-3β可以調節CREB的活性，從而降低促炎細胞因子IL-1β和TNF-α的表達[32]。值得注意的是鋰鹽的中毒劑量和治療劑量接近，為了確?；颊叩陌踩?，需要定期監測血液中的鋰濃度。另外，抗癲癇藥對于穩定患者情緒也有著明顯的作用,尤以對于混合型和快速循環型患者更為有利。常用的有卡馬西平和丙戊酸鈉。在腦脊髓炎大鼠模型中，丙戊酸鹽表現出外周和中樞抗炎作用[33]。此外，炎癥反應與犬尿酸通路可以相互作用，氯胺酮可以通過阻斷NMDA受體從而改善雙相情感障礙患者中的抑郁癥狀，而犬尿酸及其代謝物可作用于NMDA 受體[34]。所以調節犬尿氨酸通路也許有助于治療雙相情感障礙患者。

5.2 抗炎藥

涉及雙相情感障礙的臨床試驗已經證明了多種抗炎藥的令人鼓舞的結果。當阿司匹林、塞來昔布、英夫利西單抗、N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）、ω-3 脂肪酸和吡格列酮作為輔助治療給藥時，發現它們可有效減輕雙相情感障礙的抑郁癥狀[16]，并且使用塞來昔布、米諾環素治療后，對患者的代謝功能未發現有明顯影響[35]，這是一種潛在的治療一系列神經精神疾病的新療法。與在成人里進行的大量研究相對比，對于患有雙相情感障礙的兒童和青少年，使用抗炎藥的研究數據十分有限。Wozniak等[36,37]的研究發現ω-3脂肪酸可以改善雙相情感障礙兒童青少年的躁狂和抑郁癥狀。一項為期12周的NAC試驗支持兒童青少年人群中NAC的耐受性和安全性，并且這項研究的結果表明，NAC對于兒童青少年雙相情感障礙患者的躁狂和抑郁癥的改善是有希望的[38]。

6 小結

和其他精神疾病一樣，對青少年雙相情感障礙的評估仍舊是通過主觀性較強的訪談和臨床觀察，而青少年雙相情感障礙臨床表現不典型。這促使多個領域進行探索，發現可靠的生物學指標，為臨床評估提供更多客觀證據，指導診治，降低誤診率。在過去的幾年里，雙相情感障礙免疫學的研究成果大幅增加，炎癥細胞因子已被認為是雙相情感障礙的特征或狀態標志物，但仍然存在重要的局限性。大多數研究都受到小樣本和橫截面設計的限制，以及一些重要混雜因素控制不佳[39]。除了考慮這些因素外，關注兒童青少年群體，將生物標志物作為客觀預測因子、治療目標或治療反應相關性的研究是必要的。兒童青少年雙相情感障礙常伴有自殺意念、非自殺性自傷行為或自殺行為，未來也許可以深入探究。炎癥與犬尿酸通路之間有著密切聯系，探究該通路中的一些特異性指標對病因分析以及藥物治療也許是有意義的。然而，由于炎癥的復雜性，犬尿氨酸的作用僅僅局限于一個角度，因此很難徹底解析出雙相情緒障礙的發生和發展的本質。而且犬尿酸途徑代謝失調在許多如重性抑郁、精神分裂癥等精神疾病中都可看到。