圍絕經期失眠的發生機制與治療進展

張 倩，劉筱茂，張梅奎

1 解放軍總醫院第六醫學中心中醫科，北京 100048；2 陜西省榆林市中醫醫院，陜西榆林 719051；3 解放軍總醫院醫療保障中心遠程醫學科，北京 100853

研究表明，圍絕經期失眠(perimenopausal insomnia，PI)是圍絕經期女性的最常見癥狀之一，我國有超過1.3億的圍絕經期女性，其中64.82%患有失眠[1]。PI具有難以治愈、反復發作、并發癥多等特點，如不能有效治愈，會嚴重影響女性生活質量，顯著增加患高血壓、冠心病、糖尿病等的風險，極易伴發焦慮、抑郁等心理疾患，給女性生活和家庭、社會帶來深重影響[2-4]。因此，圍絕經期女性的失眠問題值得學者和社會重點關注，尋找、開拓、推廣有效的防治方法對于女性的健康、家庭的穩定、社會的和諧具有重要意義。本文以PI的流行病調查為起點，經過深度文獻調研，綜合探討其發病機制、現代醫學和中醫藥治療現狀，提出現階段研究和治療上存在的問題，以供參考。

1 圍絕經期失眠的發生機制

1.1 雌激素、HPA軸和HPO軸 研究表明，雌激素水平下降及相關HPO和HPA軸功能失常是PI發生的首要原因。絕經前后卵巢分泌功能減退，體內雌激素水平波動，導致腦部雌激素受體缺乏有效信號調控，引起入睡時間延長和睡眠質量改變[5]。此外，雌激素與血管壁雌激素受體水平異常，均可干擾血管收縮舒張功能，引發下丘腦體溫調節中樞功能紊亂，出現潮熱、出汗、心悸等癥狀，影響情緒和睡眠[6]。而切除卵巢后，快相睡眠和非快眼動睡眠增加，精神行為異常，在雌激素治療后得到恢復[7]。

此外，雌激素水平下降影響下丘腦 - 垂體 - 卵巢(hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO)軸和下丘腦 - 垂體 - 腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸的活性，導致促腎上腺皮質激素釋放激素、促腎上腺皮質激素、皮質醇激素、褪黑激素的異常，影響睡眠-覺醒周期。雌激素減少導致HPO軸中卵泡刺激素和黃體生成素反饋性增加，從而出現潮熱、焦慮、心血管癥狀等，引起失眠[8]。正常情況下，睡覺初期HPA軸分泌受限，睡眠后期HPA軸活動不受限，促進覺醒，糖皮質激素以負反饋形式影響HPA軸的活性，雌激素受體α對糖皮質激素具有調節作用，進而維持HPA軸的正常功能[9]。

1.2 神經遞質與細胞因子 5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(dopamine，DA)及γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)為“睡眠-覺醒”節律調節的重要神經遞質，均容易受雌激素影響，產生圍絕經期失眠。5-HT具有抑制睡眠和促進覺醒作用，雌激素水平波動可引起5-HT含量改變，引起睡眠障礙，而雌二醇通過雌激素β受體和MAPK/ERK通路在基因水平調節腦質膜單胺轉運蛋白的表達來抑制5-HT的再攝取，進而發揮促眠作用[10]；DA可導致覺醒增加，GABA可以抑制過度興奮的神經傳導，促進睡眠，雌二醇能夠調節兩者水平從而改善焦慮狀態，調節睡眠[11]。

研究發現，圍絕經期女性血清白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8和IL-1β等炎癥因子水平出現不同程度升高，這些因子在睡眠 - 覺醒節律中發揮重要作用。如IL-6能夠通過促進周期基因1的表達進而調節晝夜節律，還能激活HPA軸影響睡眠，睡眠剝奪后TNF-α和IL-1β增加[12]。此外，干擾素誘生蛋白10和超敏C反應蛋白與睡眠質量變差和睡眠效率降低有相關性[13]。

1.3 氧化應激、褪黑素與表觀遺傳 研究表明，圍絕經期女性隨著年齡的增長，體內自由基清除效率下降，過量自由基可損傷抗氧化酶，介導機體的氧化應激，進而影響睡眠效率，導致睡眠障礙，而減少自由基可有效緩解PI患者失眠癥狀[14]。褪黑素作為強抗氧化劑，在圍絕經期水平降低，導致活性氧無法被中和，引起調節睡眠的蛋白質失活、星形膠質細胞和環磷酸鳥苷氧化異常，出現晝夜節律紊亂[15]。反之，晝夜節律紊亂又會增加腦耗氧量，導致活性氧增加，形成惡性循環。此外，基因與環境、基因表達與基因型特征的相互影響在睡眠障礙中發揮重要作用，尤其是Per家族、5-HT2A、LQTS等生物鐘基因與PI相關。如Per2基因與家族性睡眠期相位提前綜合征密切相關[16]；Per3、5-HT2A、LQTS、TPH2與c-fos可影響睡眠 - 覺醒節律和睡眠表型[17-18]；Orexin-2受體基因多態性與原發性失眠有關[19]。

2 圍絕經期失眠的治療進展

2.1 激素替代療法與鎮靜催眠藥 雌激素通過調節多種因子發揮作用。如雌激素能夠減少下丘腦中前列腺素的生成，改善促卵泡生成素和多巴胺水平，影響睡眠 - 覺醒節律，幫助睡眠[20]；孕激素可以調節GABA水平，誘導睡眠[21]。雖然激素替代方法取得了一定效果，但復發率較高，同時增加了患心血管疾病、血栓栓塞疾病或某些類型癌癥的風險[22]。佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆等非苯二氮卓類藥物由于不良反應相對較少，鎮靜催眠作用較好，在PI治療中得到廣泛應用。研究表明，佐匹克隆可有效提升血清5-HT和腦源性神經營養因子水平，控制焦慮情緒，改善PI患者睡眠質量[23]；動物實驗也表明，給予大鼠佐匹克隆延遲控釋片可調節睡眠潛伏期并延長睡眠時間[24]。

2.2 健康教育與心理治療 PI在發展過程中，心理與生理相互影響，臨床更多表現為一種心理障礙，心理、運動、教育等治療均具有一定效果。涂曉華等[25]對PI患者給予藥物治療和心理干預聯合藥物治療，結果顯示聯合治療后的抑郁和焦慮評分均顯著低于藥物治療，睡眠質量得分高于單一藥物治療。有研究者將圍絕經期婦女分別進行單獨集中教育、健康教育 + 個性化飲食指導以及健康教育 + 個性化飲食引導 + 強化抵抗運動治療，結果表明，干預后三組婦女的更年期癥狀總分均顯著下降，失眠和潮熱、出汗、易怒、抑郁等癥狀得分顯著降低[26]。劉嫻[27]證實心理針對性護理能有效提高患者睡眠質量。

2.3 中藥復方 PI睡眠障礙的臨床分型主要包括心腎不交、肝氣郁結和心脾兩虛證等[28]。茅菲[29]對90例PI患者分別采用阿普唑侖與黃連阿膠湯治療，結果提示后者總有效率為95.56%，優于前者的82.22%(P＜0.05)，在改善主觀、客觀睡眠質量和血清性激素水平方面，中藥更有優勢。孫亞平等[30]發現疏肝解郁膠囊與佐匹克隆聯用較西藥單獨使用在睡眠潛伏期、效率和總時間以及調節焦慮、抑郁方面具有顯著優勢，并能夠改善IL-6水平。孫冬雪[31]證實了溫膽安神湯相比右佐匹克隆能更有效地改善中醫證候，同時調節促黃體生成素、促卵泡激素和雌二醇水平，安全性較好。

2.4 針灸與推拿 針灸推拿療法治療失眠的良好效果在國內外研究中均得到證實[32]。Zhi等[33]借助PubMed等數據庫以及國際臨床試驗注冊中心平臺，對推拿治療PI的相關隨機對照試驗進行Meta分析，發現推拿對PI具有良好療效，無不良反應。Wang等[34]同樣運用Meta分析證實了針灸治療圍絕經期婦女失眠、焦慮和抑郁的有效性和安全性。孟方等[35]研究表明，耳撳針聯合耳尖放血能夠有效改善睡眠的質量和時間以及日間功能評分，提高血清5-HT水平，降低NE水平，效果優于艾司唑侖。

2.5 其他療法 足浴、音樂和針藥聯合等療法臨床應用效果較好。巴曉霞[36]發現用針灸配合中藥足浴可有效減少失眠人群覺醒次數，縮短入睡時間；金婕等[37]對心脾兩虛型失眠患者分別應用五行音樂和子午流聯合五行音樂方法，結果提示后者在睡眠效率、質量等方面值得借鑒；閆妙娥等[38]采用加味龍骨牡蠣湯 + 耳穴壓豆治療心腎不交型PI，結果表明聯合應用較單用中藥總有效率得到提高(90.00%vs63.33%)，且患者心煩耳鳴、閉經和腰膝酸軟等中醫癥狀得到有效緩解。

3 問題與展望

圍絕經期女性在身體、生活和工作中承受著較大壓力，在我國有大量PI患者，但一直未受到足夠的關注。研究現狀表明，PI的發病機制與雌激素等多種因子有關。在治療方面，西藥療效快，但不良反應程度重，中藥療效明顯但缺乏有力的臨床證據，作用機制有待闡明。針灸、耳穴、音樂等療法運用廣泛，便捷高效的特點深受群眾喜愛，且多種方法聯合應用能夠取得更好的效果，可能是未來治療的趨勢。最重要的是，心理因素時PI發生發展的關鍵，但在臨床上難以實現對每1例患者的心理治療，家庭和全社會的理解和支持尤為重要?？傊?，圍絕經期女性健康除了需要更多的從醫者探索理論機制，更多的研究者研制特效藥物，更需要越來越多的社會輿論關注女性心理健康，這不僅對女性，對每個家庭和整個社會都具有重要的意義和價值。

作者貢獻張倩：文獻調研，文章撰寫；劉筱茂：理論指導；張梅奎：綜述審閱。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。