缺血型煙霧病自發頸外動脈代償的研究進展

劉紅優，吉四輩

新鄉醫學院第一附屬醫院，河南新鄉 453100

煙霧病(moyamoya disease，MMD)是一種發病機制尚未明確、以單側或雙側頸內動脈末段及大腦前動脈、大腦中動脈起始段慢性進行性狹窄或閉塞為主要特征，并繼發顱底異常血管網形成的一種腦血管疾病。該病由日本學者Suzuki和Takaku于1969年首先報道，顱底異常血管網在腦血管造影圖像上形態酷似“煙霧”，故將其命名為“煙霧病”。MMD的煙霧狀血管是顱底紆曲、增生和新生的穿支動脈血管，起著側支循環的代償作用[1]。越來越多研究發現，遺傳、免疫、理化和環境等因素以復雜的方式共同參與煙霧病的發生發展[2]。煙霧病以缺血型最為常見，臨床表現主要為不定期出現的短暫腦缺血發作(transient ischemia attack，TIA)或腦梗死。2013年AHA/ASA在《急性缺血性卒中患者早期管理指南》中提出改善側支循環對急性缺血性卒中的治療意義[3]。明確缺血型煙霧病自發頸外動脈代償的始動和增生機制，促進頸外自發代償血管的生成或提高其功能，有望成為缺血型煙霧病腦梗死預防和急性期治療的新靶點。

1 缺血型煙霧病自發頸外動脈代償的途徑

腦的側支循環從解剖學角度可分為三類，即Willis環、顱內微血管側支循環(包括軟腦膜和皮質下的側支循環)和顱外側支循環。從功能角度，Liebeskind[4]將腦血管的側支循環分為三級，具體如下。一級側支循環是指Willis環。二級側支循環指機體已經存在的動脈血管，必要時可立即募集提供血流，主要通過眼動脈、軟腦膜吻合支及其他相對較小的側支與側支吻合實現的血流代償；多種神經體液機制參與二級側支循環的募集，主要驅動力是壓力梯度[5]。三級側支循環指缺血區新血管生成或原有血管的成熟[6]。血管生成是一個生理過程，新的血管從先前存在的血管中產生，其主要刺激因素是缺血缺氧；而血管成熟是指預先存在的微動脈發育成熟為動脈，這是動脈閉塞之后，血管對組織遇到危險的適應過程，其主要刺激因素是壓力梯度對血管內皮產生的剪應力[7]。

由于煙霧病的病理解剖學特點，快速充分建立二、三級側支循環代償對煙霧病患者維持和改善供血動脈狹窄或閉塞后的腦灌注極其重要[8-9]。頸外動脈顱內代償的路徑，主要包括：上頜動脈、腦膜中動脈和枕動脈的分支經顱底軟腦膜和顱頂矢狀竇蛛網膜顆粒密集區域向顱內缺血區反向灌注；面動脈、上頜動脈和腦膜中動脈與頸內動脈系統眼動脈的吻合；枕動脈通過乳突孔和頂孔與來自腦膜中動脈的硬腦膜小動脈吻合[4]。頸外動脈的分支 - 頜內動脈、面動脈與頸內動脈系統眼動脈的分支 - 滑車上動脈、眶動脈之間存在側支吻合。如頸內動脈在眼動脈發出前出現嚴重狹窄和閉塞時，如果不能通過Willis環提供側支循環，上述吻合支開放使血流通過，使頸外動脈血流經眼動脈反向供應頸內動脈[5]。

劉文華等[10]對成年型煙霧病側支循環分布模式的研究發現，頸外動脈向顱內代償通路在顱內外各級側支代償中占比隨著Suzuki級別的升高而升高，全部出現在MMD中晚期。對于缺血型煙霧病患者，在鈴木分期中晚期已建立頸外動脈向顱內的自發代償，常見代償途徑包括顳淺動脈、腦膜中動脈與大腦中動脈終末皮質支溝通，上頜動脈與顱底皮質支溝通，枕動脈與枕葉皮質支溝通。

2 缺血型煙霧病自發頸外動脈代償的形成機制

煙霧病患者狹窄血管的病理學改變有血管壁平滑肌細胞和成纖維細胞增生所致的血管內膜增厚、彈力層破壞和血管壁中膜退化[11]。缺血型煙霧病患者的顱內Willis環區域血管在進行性狹窄至閉塞的過程中，管腔內血液的壓力和流速顯著降低，使相應血管灌注區的腦組織出現缺血和缺氧。該病理變化刺激顱內外血管建立側支循環[12]。一項對MMD兒童患者的大型隊列研究發現，在明顯的血流動力學損害之前腦皮質便會出現新血管形成，提示新血管形成是機體的積極應對反應，而非血管閉塞后的消極代償[13]。

內皮細胞是與血管新生密切相關的細胞之一，神經細胞缺血缺氧誘導血管再生，包括原有的內皮細胞和骨髓來源內皮祖細胞的增殖[14]。以往人們認為內皮祖細胞形成新生血管只發生于人類胚胎時期，但近年來研究表明內皮祖細胞形成新生血管過程亦可發生于成人時期[15]。這為內皮祖細胞有可能參與缺血型煙霧病自發頸外動脈代償血管形成提供了新的理論依據。同時有研究發現，以TIA為特征的煙霧病患者外周循環中內皮祖細胞的數量顯著高于動脈粥樣硬化性腦血管病患者和健康人群，由此推測內皮祖細胞在缺血型煙霧病患者動脈生成和血管新生中起作用[16-17]。骨髓來源周細胞作為神經血管單位和血腦屏障的組成部分，在腦血流量控制和血管通透性調節中發揮著關鍵作用。它通過分泌細胞因子、生長因子、蛋白酶等信號途徑參與缺血型煙霧病自發頸外動脈代償的血管重建[18]。

血管生成受到多種細胞因子的調控，目前明確的血管生成刺激因子包括堿性成纖維細胞生長因子和血管內皮生長因子[19-20]。而外泌體可通過上調促血管生成因子和下調抗血管生成因子來促進血管生成[21]。

3 缺血型煙霧病自發頸外動脈代償的評估方法

缺血型煙霧病自發頸外動脈代償的側支循環雖可按Liebeskind三級分類法歸類，但該分類方法不能充分反映缺血型煙霧病各種類型側支循環的特點，如自發頸外動脈代償的新生血管系統。臨床上使用的評估方法有TCD、CT、MRI、CTA、MRA和DSA，可對煙霧病進行診斷和非定量評估，而單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)、PET、氙增強CT(Xe-CT)、灌注CT(CTP)、動態對比增強磁共振(DSC)、動脈自旋標記(ASL)MRI、定量DSA等功能影像學技術可通過測量血流動力學參數評估側支循環代償功能[22]。SPECT、PET和Xe-CT定量準確，可能是最優的方法，常被用作參考標準，然而價格昂貴且有輻射損傷風險限制了其臨床應用，而CTP、DSC、ASL-MRI和TCD更容易應用。其中CTP作為一種快速易行、多參數的成像方式，已被廣泛應用于腦血流動力學評估，且經過對CTP參數進行機器學習進一步提高了CTP的應用價值[23-24]。近年來，ASL-MR由于其可重復、無輻射、無需靜脈造影而被廣泛用于MMD的評估[25]。

盡管傳統DSA仍然是評估煙霧病嚴重程度的“金標準”，但不能充分反映MMD的血流動力學變化，定量DSA可以彌補這一缺點，但需要標準化DSA操作程序，以最大限度地減少注射速率和造影劑總量的影響[22]。

4 促進和改善缺血型煙霧病自發頸外動脈代償的方法

目前臨床實踐中主要以頸外 - 頸內血供融通術來人為增加頸外動脈分支向顱內的自發性代償[3,6]。他汀類藥物除了能降低血脂、穩定動脈粥樣硬化斑塊、改善動脈血管內皮功能、抗血栓、抑制血管炎性反應，還能夠通過誘導動脈血管內皮細胞活性生長因子(如一氧化氮)的合成和分泌，促進缺血區新生血管內皮細胞增生[26]。臨床研究發現他汀類藥物預處理與缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發作的良好結局相關，可縮小腦梗死體積，改善患者預后[27]。

動物研究發現，dl-3-正丁基苯肽(NBP)能夠促進血管內皮生長因子、血管生成素-1、CD34的表達，促進血管生成，改善腦微血管功能，誘導血管生成，改善神經行為恢復[28-29]。臨床研究發現，dl-3-正丁基苯肽可提高外周血內的內皮祖細胞水平，而內皮祖細胞被認為是缺血型煙霧病自發頸外動脈代償的始動因素之一[30]；丁苯酞還可改善顱內動脈狹窄患者的側支循環，減輕氧化應激損傷，降低血清Hcy和CysC水平[31]。以上臨床研究結果還需要大樣本和多中心的試驗進一步證實。

5 缺血型煙霧病頸外動脈自發代償的臨床意義

在大血管閉塞和癥狀輕微的患者中，缺乏側支循環、更大的梗死體積與預后不良相關[32]。存在自發頸外動脈代償的缺血型煙霧病患者腦梗死體積相較沒有自發頸外動脈代償的患者更小。長期隨訪研究顯示自發頸外動脈代償的血管重建效果日趨向好，同時自發頸外動脈代償的程度直接決定腦血管的血流儲備能力，也可影響血流動力學，良好的頸外自發代償是預防缺血型煙霧病再發腦卒中的有效途徑[33]?？梢娙毖蜔熿F病良好的自發頸外動脈代償與顱內血管的血流儲備能力及腦組織血氧灌注水平密切相關，與顱內供血動脈的血流動力學狀態存在關聯，對維持和保證因供血動脈狹窄甚至閉塞所致腦缺血灶周圍的血液供應極為重要[34]。

側支循環代償是否充分對于治療方式的選擇極為重要。盡管目前認為藥物治療對煙霧病治療無效，患者更愿意接受外科血管重建術，但對于無癥狀的煙霧病患者，藥物治療仍是一線選擇[35]。在改善顱內慢性缺血區灌注方面，缺血型煙霧病患者的自發頸外動脈代償血供能夠有效替代外科頸外 - 頸內血供融通術的部分甚至大部分治療效果。缺血型煙霧病頸外動脈的自發代償與外科手術相比，有其特有的優勢：(1)自發代償的側支血管通路相比人工吻合的橋血管有更優良的通暢度和發育潛力；(2)在對缺血型煙霧病患者改善缺血區血氧供應、達到治療效果的同時，自發頸外動脈代償對顱腦正常的解剖層次和有效血腦屏障的影響會更小。如果通過對自發頸外動脈代償影響因素進行分析和研究，發現精準促進和(或)改善頸外動脈自發代償的藥物或其他保守方式，則此種方式有望成為缺血型煙霧病繼頸外 - 頸內血供融通術之外更安全有效的治療方式。

6 展望

缺血型煙霧病自發頸外動脈代償的形成過程伴有腦血管再生和腦血流量的增加，對改善顱內缺血區腦組織的血氧灌注有重要意義，但對腦卒中急性期和慢性病程中治療的指導意義及疾病預后的影響仍需進一步明確。近年來，缺血型煙霧病側支循環代償，特別是顱外向顱內的代償引起了大家的重視，但促進和改善缺血型煙霧病自發頸外動脈代償藥物治療方面的研究報道還比較少見。因此，進一步明確其始動和增生機制以及相關影響因素，促進自發頸外動脈代償的生成并提高其功能，將有望成為缺血型煙霧病腦卒中預防和腦卒中后急性期治療的新靶點。

作者貢獻劉紅優：文獻總結，論文撰寫；吉四輩：論文的選題、審閱及修訂。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。