非小細胞肺癌圍手術期免疫治療時代的麻醉思考

劉蔚然 綜述 張彬 審校

近年來，以程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）/程序性死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療在早中晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中均取得了成效，開啟了NSCLC圍手術期免疫治療的新時代[1]。PD-1/PD-L1 抑制劑半衰期長且作用持久，不僅對免疫系統有長期作用，甚至對后續藥物的安全性和有效性存在影響。麻醉方式及藥物選擇也對腫瘤患者的免疫應答以及腫瘤轉移有一定作用。如何優化NSCLC 圍手術期免疫治療患者胸外科的麻醉管理，最大地發揮免疫系統的抗腫瘤作用，而不增加藥物的毒性，目前尚不完全清楚。本文將對麻醉方式和藥物、免疫檢查點抑制劑對NSCLC 免疫狀態和預后的影響進行綜述。

1 NSCLC 圍手術期免疫治療的進展

CheckMate816 是評估可切除NSCLC 新輔助免疫聯合化療的Ⅲ期臨床研究，結果證實對比單純化療，納武利尤單抗（PD-1 抗體）聯合化療的新輔助治療模式可顯著提升可切除NSCLC 患者的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率（24.0%vs.2.2%）和無事件生存期（event-free survival，EFS）（中位 EFS：31.6 個月vs.20.8 個月）[2]。

IMpower010 是可切除NSCLC 經手術切除、化療之后輔助免疫治療的Ⅲ期臨床研究，結果證實對比最佳支持治療，術后行阿替利珠單抗（PD-L1 抗體）輔助治療可顯著改善PD-L1 ≥1%的Ⅱ～ⅢA 期 NSCLC 患者的無病生存期（disease-free survival，DFS）（中位DFS：未達到vs.35.5 個月）和5 年總生存（overall survival，OS）率（5 年OS 率：84.8%vs.67.5%）[3]。納武利尤單抗聯合化療用于可切除 NSCLC 患者的新輔助治療、阿替利珠單抗用于NSCLC 患者的術后輔助治療已獲得國家藥品監督管理局批準。

KEYNOTE-671 和 NADIM Ⅱ研究是新輔助免疫聯合化療+輔助免疫治療的治療模式，KEYNOTE-671 結果顯示帕博利珠單抗（PD-1 抗體）聯合化療的新輔助+帕博利珠單抗輔助治療將可切除Ⅱ～ⅢB 期NSCLC 患者的2 年EFS 率提高了21.8%，NADIMⅡ結果顯示納武利尤單抗聯合化療的新輔助+納武利尤單抗輔助治療將ⅢA～ⅢB 期NSCLC 患者的pCR率提高了30%，疾病進展、復發或死亡風險下降了53%[4-5]?；谀壳暗难芯孔C據和正在進行的臨床試驗，NSCLC 圍手術期免疫治療將成為新的治療標準。免疫治療無疑會對患者局部免疫和系統免疫產生潛在的影響，手術麻醉方式和麻醉藥物對患者免疫功能也存在一定的影響，因此有必要重視圍手術期免疫治療NSCLC 患者麻醉的管理。

2 麻醉對NSCLC 術后免疫和復發轉移的影響

2.1 麻醉方式對NSCLC 術后復發轉移的影響

NSCLC 根治術有多種麻醉方式，包括吸入麻醉、靜脈麻醉、全麻聯合硬膜外麻醉、全麻聯合胸椎旁神經阻滯。吸入麻醉和靜脈麻醉是腫瘤手術中常用的全身麻醉方式。由于在基礎研究中觀察到吸入麻醉藥的促腫瘤作用和靜脈麻醉藥的抗腫瘤作用，對比靜脈麻醉與吸入麻醉對腫瘤手術患者生存的影響引起普遍關注。在一項對比靜脈麻醉與吸入麻醉對腫瘤手術患者長期生存率影響的大樣本回顧性研究中發現，吸入麻醉組患者的預后較差[6]。但也有研究報道丙泊酚靜脈麻醉和吸入麻醉的NSCLC 患者在OS 和無復發生存期（recurrence-free survival，RFS）方面沒有差異[7]。兩種麻醉方式對肺癌手術患者長期生存的影響還沒有定論，仍需要前瞻性隨機對照臨床試驗證據。

在臨床前和觀察性研究中，包括周圍神經阻滯和神經軸麻醉在內的區域麻醉技術與減少癌癥復發有關[8-9]。然而隨機對照試驗并沒有觀察到區域麻醉的腫瘤患者術后生存的獲益，一項隨機對照試驗研究全麻聯合硬膜外麻醉和全麻對接受肺癌胸腔鏡切除術患者的影響，結果顯示，與全麻相比，聯合硬膜外麻醉對RFS、腫瘤特異性生存率或OS 都沒有改善[10]。來自隨機對照試驗的證據表明，腫瘤手術中使用區域麻醉并不能改善腫瘤特異性死亡率和復發率。

胸椎旁神經阻滯也應用于胸外科手術中，具有很好的鎮痛和抑制手術應激的作用。Chu 等[11]報道與單獨全麻相比，全麻聯合椎旁阻滯具有更好的術后鎮痛效果。Feng 等[12]報道全麻聯合胸椎旁神經阻滯增強肺腺癌術后鎮痛效果，減少阿片類藥物的用量，加速術后早期恢復，對RFS 沒有影響。全麻聯合胸椎旁神經阻滯顯示了較好的鎮痛效果，但是對肺癌患者術后生存的影響不同研究結論并不一致。

2.2 麻醉藥物對NSCLC 術后免疫、炎癥反應和復發轉移的影響

丙泊酚和依托咪酯是全麻常用的靜脈麻醉藥。大部分臨床前研究表明丙泊酚能夠通過調節不同的信號通路抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，可能減少腫瘤患者的復發和轉移。丙泊酚能夠提高 Th17/Treg比率，影響 Th17/Treg 細胞的平衡，并通過 GABAA受體抑制肺癌細胞的侵襲和遷移[13]。有研究對比了丙泊酚與依托咪酯對肺腺癌手術患者炎癥因子的影響，結果發現兩組患者術后6～24 h 的CRP 和IL-6 的水平都比術前高，但依托咪酯組炎癥因子水平低于丙泊酚組，依托咪酯可能對肺腺癌患者手術時炎癥反應的影響較丙泊酚小[14]。

利多卡因是一種胺類局部麻醉劑。利多卡因通過降低促炎因子（IL-1β、IL-6 和TNF-α）和細胞間黏附分子（I-CAM）表達顯示出潛在的抗炎特性[15]。一項隨機對照試驗中證實了這一發現，靜脈注射利多卡因與IL-1ra 和IL-6 顯著減少相關，并保持淋巴細胞增殖[16]。IL-17 是一種重要的促炎性細胞因子，有助于肺癌的進展和轉移。一項臨床試驗表明靜脈注射利多卡因可以降低早期NSCLC 患者手術后血清IL-17 水平，可能有助于減弱手術應激反應，并在術后早期增強鎮痛效果[17]。羅哌卡因廣泛用于肺癌手術的區域麻醉。體外實驗表明羅哌卡因可能具有抑制肺癌轉移的作用。小鼠體內實驗表明利多卡因和羅哌卡因能夠增強PD-1 抗體的抗癌效果[18]，提示局麻藥的免疫特性似乎可在手術過程中用于控制殘留癌細胞的遷移。然而這些研究都是基于細胞實驗和小鼠實驗的結果，利多卡因和羅哌卡因的抑癌作用還需要臨床試驗的證據。

阿片類藥物是術中和術后最常用的麻醉性鎮痛藥。大量研究都表明阿片類藥物可能具有免疫調節作用，影響抗腫瘤免疫和腫瘤進程。它們可能會降低NK 細胞的功能并調節T 細胞的功能和分化[19]。Oh等[20]的回顧性分析表明阿片類藥物的使用量不會影響肺癌的復發和死亡風險。對接受免疫治療的晚期腫瘤（包括NSCLC、黑色素瘤等多種腫瘤）患者的觀察性、多中心、回顧性研究指出使用阿片類藥物（包括嗎啡、芬太尼等）腫瘤患者的PFS 和OS 比不使用阿片類藥物患者的更短，阿片類藥物可能影響免疫治療療效[21]。由于這些研究結果大多來源于回顧性研究，因此還需要開展前瞻性隨機對照研究，明確阿片類藥物對免疫系統調節和腫瘤患者生存的影響。

3 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑與麻醉

3.1 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑、免疫相關不良反應與炎癥反應

PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑的作用是重振宿主的免疫系統，激活T 細胞的細胞毒性效應功能，增強抗腫瘤免疫反應，影響腫瘤局部免疫和系統性免疫。但是，免疫檢查點在穩態條件下維持促炎癥和抗炎癥信號的平衡，因此免疫檢查點抑制劑通常會誘發免疫平衡的紊亂，從而損害各種正常的組織和器官，引起免疫相關不良反應（immune-related adverse events，ir-AEs）[22]。有60%～80%的免疫檢查點抑制劑治療患者出現各種級別的irAEs[23]。NSCLC 免疫治療常見的irAEs 包括皮疹、腹瀉、肺炎、轉氨酶升高、關節炎、甲狀腺功能減退癥等[24]。

越來越多的證據表明，免疫檢查點抑制劑治療產生的細胞因子與irAEs 有關，這些細胞因子可以放大促炎免疫反應和抗炎免疫反應，并可能作為irAEs 發生的生物標志物。Kurimoto 等[25]研究表明基線時較高水平血清IL-1β、IL-2 和GM-CSF，以及IL-8、G-CSF和MCP-1 的早期下降與多種晚期腫瘤甲狀腺irAEs的發生顯著相關。對于發生甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進的患者，擇期手術應推遲至甲狀腺功能恢復正常，避免麻醉并發癥風險。Khan 等[26]報道接受PD-1/PD-L1 抑制劑治療的多種晚期腫瘤患者，發生irAEs的患者在基線時CXCL9、CXCL10、CXCL11 和CXCL19 的水平較低，在治療后CXCL9 和CXCL10 的水平有較大的增加。在接受PD-1/PD-L1 抑制劑治療的NSCLC 患者中，最常見、死亡率最高的irAE 是檢查點抑制劑相關肺炎，Lin 等[27]發現發生檢查點抑制劑相關肺炎的肺癌患者的特點是IL-6、IL-10 和乳酸脫氫酶水平增加，白蛋白和絕對淋巴細胞數水平下降。對于這部分患者，麻醉時使用保護性通氣策略來減少肺損傷是至關重要的[28]。

Meta 分析表明較高的系統性炎癥水平與接受免疫檢查點抑制劑的腫瘤患者的預后不良密切相關[29]。一項關于接受PD-1/PD-L1 抑制劑治療的NSCLC 前瞻性研究證明了系統性炎癥對療效的負面影響[30]，治療前較高水平的中性粒/淋巴細胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）、系統性炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血小板/淋巴細胞比值（plateletto-lymphocyte ratio，PLR）、IL-6、IL-8 與治療反應不佳和反應持續時間減少有關，這些是急性炎癥相關的指標。在接受PD-1/PD-L1 抑制劑治療的NSCLC 患者中，治療后血漿IL-6 和CRP 水平的減少與改善的PFS 相關[31]。因此，在手術麻醉和術后鎮痛時，要考慮選擇降低這些炎癥水平的麻醉鎮痛藥，減少麻醉對PD-1/PD-L1 抑制劑療效可能的負面影響。

3.2 PD-1/PD-L1 表達與免疫治療療效和麻醉鎮痛

PD-L1 表達是目前被廣泛接受的用于預測部分晚期實體瘤PD-1/PD-L1 抑制劑療效的生物標志物，PD-L1 高表達通常與較好的免疫治療反應相關[32]。PDL1 在早期NSCLC 的預測價值有待進一步的數據驗證，有限的臨床試驗表明無論是術前新輔助免疫治療還是術后輔助免疫治療的NSCLC 患者，腫瘤 PD-L1表達水平≥ 1%的患者的獲益程度要高于表達水平≤1%的患者[2-3]。

PD-1/PD-L1 除了在腫瘤細胞中調節免疫抑制，許多研究表明PD-1/PD-L1 也調節神經系統的功能，包括麻醉和鎮痛。PD-1 能調節阿片類藥物的鎮痛作用以及阿片類藥物誘發的不良反應。PD-1 可能與感覺神經元中的μ 型阿片受體相互作用。嗎啡的鎮痛作用需要PD-1 的表達，PD-1 缺失小鼠中嗎啡的鎮痛作用減弱。PD-1 與阿片受體的相互作用可以在非人靈長類動物身上得到驗證，因為抗 PD-1 治療在很大程度上阻斷了鞘內嗎啡誘導的鎮痛作用[33]。

Jiang 等[34]報道PD-1 是一種中樞神經系統神經元抑制劑，可調節GABA 介導的鎮痛和麻醉。此研究發現在手術過程中難以麻醉PD-1 缺失的小鼠，進一步的定量分析顯示，麻醉誘導時間增加，但蘇醒時間沒有變化。然而，納武利尤單抗腦室內注射給藥并沒有明顯改變誘導和蘇醒時間。值得注意的是納武利尤單抗在小鼠體內的半衰期比在人體內的半衰期短得多。因此，抗PD-1 免疫治療可能會損害GABA 介導的鎮痛，未來的臨床研究需要仔細監測接受抗PD-1 治療患者的麻醉誘導時間。

Wang 等[35]研究了PD-L1 表達是否會影響肺癌患者的術后疼痛，發現與PD-L1（-）腫瘤患者相比，PDL1（+）腫瘤患者在肺癌術后早期疼痛更嚴重，并且對阿片類藥物的反應不同，PD-L1（+）肺癌患者使用舒芬太尼術后鎮痛似乎比使用羥考酮更好。此研究表明了PD-L1 表達與術后疼痛管理的相關性。對于圍手術期免疫治療的NSCLC 患者，應該考慮術中麻醉和術后鎮痛對治療效果的可能影響，選擇合適的麻醉方案。

4 結語

PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑獲批圍手術期（包括新輔助、輔助、新輔助+輔助）適應證除NSCLC之外，還包括三陰性乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和腎細胞癌等實體瘤。目前還沒有不同實體瘤圍手術期免疫治療最佳麻醉策略的共識，麻醉方式的選擇及管理依然按照不同類型腫瘤外科手術的常規執行。由于免疫治療不僅改變腫瘤局部免疫微環境，還對患者的系統性免疫產生影響，甚至導致嚴重的irAEs 事件。而麻醉的方式以及麻醉藥物的選擇也對機體免疫功能和炎癥反應的影響不盡相同，并可能影響腫瘤的復發轉移。因此，迫切需要系統研究麻醉藥物和PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑相互作用的機制，以及前瞻性臨床研究探討圍手術期免疫治療NSCLC 患者手術時的麻醉管理方式，以期減少不良反應，降低腫瘤復發轉移，使患者得到最大生存獲益。

本文無影響其科學性與可信度的經濟利益沖突。