尼可地爾聯合不同劑量瑞舒伐他汀鈣片治療冠狀動脈慢血流的效果

張洪磊,韋彩雯

新華醫院崇明分院心血管內科，上海 202150

冠狀動脈慢血流（coronary slow flow，CSF）是指在排除嚴重冠狀動脈狹窄、擴張、痙攣以及心臟瓣膜病、心肌病等因素影響的前提下，經冠狀動脈造影檢查顯示冠狀動脈血流灌注延遲的一種現象［1］。在心絞痛反復發作的疑似冠心病患者中，約有1/4 為CSF［2］。CSF 可能是多種心血管不良事件（main adverse cardiovascular events，MACE）如心功能不全、惡性心律失常、心源性猝死等的預警信號［3］。研究顯示，用他汀類藥物治療CSF 可有效改善血管內皮功能，增加冠狀動脈血流儲備。尼可地爾可擴張冠狀動脈微血管，緩解心肌缺血［4］。為了解尼可地爾聯合瑞舒伐他汀鈣片治療CSF 的效果及不同劑量瑞舒伐他汀鈣片對療效的影響，本研究對尼可地爾聯合不同劑量瑞舒伐他汀鈣片治療的CSF 患者進行了對照分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取因胸痛就診的84例CSF 患者作為研究對象。

納入標準：經冠狀動脈造影檢查明確無冠狀動脈狹窄，冠狀動脈血流符合CSF 診斷標準［5］［冠狀動脈血管的校正TIMI 幀數（corrected TIMI frame count，CTFC）＞27 幀］；可耐受尼可地爾及瑞舒伐他汀鈣片；對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

排除標準：伴有心臟瓣膜病、先天性心臟病、心肌病、心力衰竭者；合并肺栓塞、外周血管疾病、感染、肺栓塞及肝、肺、腎功能不全者；有結締組織疾病、自身免疫疾病或腫瘤者；近3 個月接受過外科手術者；近3 個月應用過降脂藥物者。

84 例患者中男性65 例，女性19 例，年齡為30～71 歲，平均（57.26±10.79） 歲。用隨機數字表法將患者分為對照組、常規劑量組和高劑量組（每組28例）。本研究通過醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

對照組：根據患者具體情況，積極控制血糖、血壓、血脂等，口服阿司匹林腸溶片（Bayer Health Care Manufacturing S.R.L.，規格為100 mg）100 mg，每日1 次，持續用藥2 周。常規劑量組：在對照組治療的基礎上，加用常規劑量瑞舒伐他汀鈣片（浙江京新藥業股份有限公司，規格為10 mg）和尼可地爾（西安漢豐藥業有限責任公司，規格為5 mg）?？诜鹗娣ニ♀}10 mg，每晚服用；口服尼可地爾，每次5 mg，每日3 次，持續用藥2 周。高劑量組：在對照組治療的基礎上，加用強化劑量瑞舒伐他汀鈣片，即口服瑞舒伐他汀鈣片20 mg，每晚服用；口服尼可地爾，每次5 mg，每日3 次，持續用藥2 周。

1.3 觀察指標

（1）血清指標測定：治療前及治療后2 周采集患者空腹靜脈血，分離保存血清，用酶聯免疫吸附法測定內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）水平，用硝酸還原酶法測定一氧化氮水平。

（2）冠狀動脈造影檢查：治療前及治療結束后2 周均行冠狀動脈造影檢查，記錄左前降支（left anterior descending branch，LAD）、左回旋支（left amuscir cumflexus arteriae，LCX）及右冠狀動脈（right coronary artery ，RCA）的冠狀動脈造影的校正TIMI 幀數（corrected TIMI frame count， CTFC）。

（3）心室復極化指標測定：治療前后，患者均接受12 導聯心電圖檢查，由2 名專業醫師負責測量T波峰末間期（Tpeak-Tend interval，Tp-e）、校正后QT間期（corrected QT interval，QTc）、T 波峰末間期與校正后QT 間期比值（Tpeak-Tend interval/corrected QT interval，Tp-e/QTc）。

（4）MACE：2 組患者治療后均隨訪半年以上，通過門診復查或電話隨訪形式記錄MACE 的發生情況。

1.4 療效評價

治療結束后2周進行療效評價：CSF及心絞痛癥狀消失、CTFC＜27 幀為治愈；CSF 消失、CTFC＜27 幀、心絞痛發作次數減少80%以上為顯效；CSF 有所改善、冠狀動脈遠端血流灌注有延遲、CTFC＞27 幀、心絞痛發作次數減少50%～80%為有效；CSF 無改善、CTFC 無變化或有增加、心絞痛發作次數減少不足50%為無效?？傆行?［（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數］×100%。

1.5 統計學方法

使用SPSS23.0 軟件對數據進行統計學處理。計數資料以百分比（%）表示，數據比較采用χ2檢驗，符合正態分布的計量資料以（±s） 表示，數據比較采用方差分析或t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料的比較

3 組患者的性別構成、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、合并癥（高血壓、糖尿病、高脂血癥）及吸煙情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 血清學指標的比較

3 組治療前的各項血清學指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，3 組治療后的ET-1、TNF-α、IL-1 水平降低，一氧化氮水平升高（P＜0.05）。3 組治療后的ET-1、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。常規劑量組和高劑量組治療后的ET-1、TNF-α、IL-1水平均低于對照組，一氧化氮水平均高于對照組（P＜0.05）。常規劑量組與高劑量組治療后的ET-1、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3 組治療前后的血清學指標變化（n=28，±s）Tab.2 Changes of serological indexes in the 3 groups before and after treatment （n=28，±s）

項目對照組常規劑量組高劑量組F P ET-1/（ng·L-1）治療前105.62±28.28 104.89±31.17 105.04±29.36 0.365＞0.05治療后86.36±17.22 75.95±16.37 76.04±18.14 6.669＜0.05一氧化氮/（μmol·L-1）治療前35.83±5.54 36.42±6.28 36.05±7.08 1.301＞0.05治療后38.98±4.09 41.25±5.69 40.96±6.27 10.305＜0.05 TNF-α/（μg·L-1）治療前0.58±0.07 0.57±0.08 0.53±0.09 0.965＞0.05治療后0.50±0.08 0.42±0.09 0.38±0.07 9.207＜0.05 IL-1/（pg·mL-1）治療前41.99±9.23 42.05±6.74 40.39±7.84 1.115＞0.05治療后37.77±8.25 31.05±7.01 30.70±8.54 7.908＜0.05

2.3 冠狀動脈造影CTFC 結果的比較

3 組治療前的LAD、LCX、RCA 冠狀動脈造影CTFC 結果比較差異無統計學意義（P＞0.05）。3 組治療后的LAD、LCX 及RCA 冠狀動脈造影CTFC結果明顯降低（P＜0.05），且對照組明顯高于另外2 組（P＜0.05），常規劑量組與高劑量組治療后的LAD、LCX 及RCA 冠狀動脈造影CTFC 結果比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 3 組治療前后冠狀動脈造影CTFC 結果的比較 （n=28，±s）Tab.3 Comparison of cTFC results of coronary angiography before and after treatment among the 3 groups (n=28，±s)

表3 3 組治療前后冠狀動脈造影CTFC 結果的比較 （n=28，±s）Tab.3 Comparison of cTFC results of coronary angiography before and after treatment among the 3 groups (n=28，±s)

項目對照組常規劑量組高劑量組FP LAD/（幀·s-1）治療前43.05±10.65 42.85±11.70 43.27±12.33 1.201＞0.05治療后39.36±6.75 29.25±5.63 28.22±6.37 11.057＜0.05 LCX/（幀·s-1）治療前38.20±6.23 37.33±7.28 38.17±6.54 1.330＞0.05治療后32.54±5.69 30.05±6.83 29.96±7.08 10.427＜0.05 RCA/（幀·s-1）治療前40.31±8.25 39.47±9.96 39.90±8.77 1.269＞0.05治療后35.65±7.24 30.66±6.50 29.81±7.07 9.334＜0.05

2.4 心室復極化指標的比較

與治療前比較，3 組治療后的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc 值均明顯降低（P＜0.05）。3 組治療后的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc 值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。與對照組比較，常規劑量組和高劑量組治療后的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc 均更低（P＜0.05），常規劑量組與高劑量組治療后的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 3 組治療前后心室復極化指標的比較 （n=28，±s）Tab.4 Comparison of ventricular repolarization indexes among the 3 groups before and after treatment （n=28，±s）

表4 3 組治療前后心室復極化指標的比較 （n=28，±s）Tab.4 Comparison of ventricular repolarization indexes among the 3 groups before and after treatment （n=28，±s）

項目對照組常規劑量組高劑量組FP Tp-e/ms治療前117.58±11.54 118.60±12.39 118.07±10.65 1.211＞0.05治療后107.82±11.36 92.50±8.34 91.87±9.11 10.207＜0.05 QTc/ms治療前429.21±32.57 430.55±34.28 428.87±35.46 1.095＞0.05治療后418.54±23.62 389.41±25.75 387.05±23.47 14.639＜0.05 Tp-e/QTc治療前0.27±0.03 0.27±0.05 0.28±0.06 0.279＞0.05治療后0.25±0.07 0.22±0.10 0.21±0.09 13.225＜0.05

2.5 臨床療效的比較

3 組的治療總有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05），對照組的總有效率顯著低于另外2 組（P＜0.05），而常規劑量組與高劑量組的總有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 3 組臨床療效的比較 （n=28）Tab.5 Comparison of clinical efficacy among the 3 groups groups （n=28）

2.6 MACE 發生情況的比較

3 組隨訪期間的MACE 發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組的MACE 發生率顯著高于另外2 組（P＜0.05），常規劑量組與高劑量組的MACE 發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 3 組隨訪期間MACE 發生情況的比較 （n=28）Tab.6 Comparison of MACE among the 3 groups during follow-up （n=28）

3 討論

CSF 最重要的一個特征是遠端冠狀動脈血流灌注延遲，這類患者經冠狀動脈造影后，冠狀動脈遠端心肌組織一般需要3 個心動周期以上才能顯示造影劑，并且CSF 可發生于心外膜的任一主要冠狀動脈［6］。勞力型心絞痛是CSF 患者的主要臨床癥狀，并且口服硝酸酯類藥物對癥狀的緩解效果不明顯，患者多因心絞痛反復發作而就診。盡管CSF 患者的冠狀動脈血管未見明顯狹窄，但是長期、持續的CSF及心肌缺血仍會增加心肌梗死、惡性心律失常、心室收縮/舒張功能不全等嚴重心血管事件的發生風險［7］。因此，臨床有必要采取有效的治療干預措施，以改善患者的預后。

尼可地爾屬于硝酸酯類化合物，是臨床常用的抗心絞痛藥物。臨床證實，硝酸酯類藥物對直徑≥300 μm 的血管有較好的擴張作用，而尼可地爾對直徑＜200 μm 的血管仍有較好的擴張效果，對冠狀動脈微循環有較好的改善效果［8-9］。據國外報道顯示，相比硝酸酯類藥物，用尼可地爾治療CSF 對患者心肌缺血癥狀的改善效果更好［10］。劉祖霞等［11］給行經皮冠狀動脈介入治療的冠心病患者口服尼可地爾，結果顯示尼可地爾組術后的肱動脈血管內皮依賴性舒張功能（flow-mediated dilation，FMD）、血清一氧化氮及白細胞介素-10（interleukin-10， IL-10）水平顯著高于對照組，ET-1、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I ，cTnI）及高敏C 反應蛋白（high sensitivity Creactive protein，hs-CRP）水平顯著低于對照組，可見尼可地爾的應用有效改善了冠心病患者的血管內皮功能，減輕了炎性反應，有效保護了心肌細胞。瑞舒伐他汀鈣片為他汀類藥物，具有強效的調脂功能，同時還可抑制炎性反應、調節內皮功能［12］。國內有報道指出，用瑞舒伐他汀鈣片單藥治療CSF 患者后，FMD、ET-1 及一氧化氮水平均顯著改善，表明瑞舒伐他汀鈣片對血管內皮功能有一定的改善效果［13］。雖然用他汀類藥物治療CSF 有一定效果，但單藥治療的效果并不理想。李強等［14］研究顯示，對2 組CSF患者分別單用他汀類藥物和聯合應用尼可地爾與他汀類藥物，結果顯示，2 組治療后的心肌缺血癥狀均得到明顯改善，但聯合組的改善效果更好，心絞痛再入院率也顯著降低。因此，臨床為提高CSF 的治療效果，多采用聯合用藥。

本研究聯合應用尼可地爾和瑞舒伐他汀鈣片治療CSF，結果顯示，加用尼可地爾和瑞舒伐他汀鈣片的2 組患者，治療后的總有效率分別達到78.57%、89.29%，明顯高于對照組，并且血清學指標ET-1、TNF-α及IL-1 的降幅及一氧化氮的升幅均比對照組更高。這一結果與同類文獻報道［15］中的結果相符，表明尼可地爾聯合瑞舒伐他汀鈣片治療CSF 能有效改善血管內皮功能，減輕炎癥反應，提高治療效果。研究指出，他汀類藥物的多效性主要通過抑制膽固醇生物合成過程中類異戊二烯介質的合成來避免Rho 激酶被激活，Rho 激酶的信號途徑被抑制后，即可阻斷Rho 激酶所介導的病理過程［16］。CSF 的發生與內皮功能障礙、炎癥反應和氧化應激等均密切相關，瑞舒伐他汀鈣片聯合尼可地爾可有效抑制Rho激酶活性，從而改善內皮功能，減輕炎癥反應。

心肌細胞的機械收縮與心電活動在正常生理情況下具有同步性，若心肌細胞的心電活動不均質或與機械收縮活動不協調，惡性心律失常及心源性死亡等的發生風險就會大大增加［17］。臨床常用Tp-e、QTc 和Tp-e/QTc 來反映心室肌跨壁復極離散度，是常用的心室復極化指標。研究指出，CSF 患者由于心肌灌注不足和心臟微循環障礙，引發心肌細胞缺血和能量代謝異常，從而導致心功能電生理等一系列損傷性變化，致使心室復極化均一性增加，心電圖檢查可有心室肌跨壁復極離散度增加表現［18］。本次研究結果顯示，各組治療后的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc 值均明顯降低，并且聯合應用尼可地爾和瑞舒伐他汀鈣片組的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc 值降幅更大。表明尼可地爾聯合瑞舒伐他汀鈣片治療CSF 能有效改善患者的心室復極化均一性及同步性，這與相關報道［19］相符。本研究結果還顯示，尼可地爾與瑞舒伐他汀鈣片聯用組患者的MACE 的發生率明顯低于對照組，這是因為尼可地爾聯合瑞舒伐他汀鈣片能有效改善冠狀動脈血流，緩解心絞痛癥狀，改善內皮功能，從而降低MACE 的發生風險。本研究結果還顯示，常規劑量與高劑量瑞舒伐他汀鈣片聯合尼可地爾治療CSF 的療效接近，常規劑量組和高劑量組均能有效抑制炎癥反應，改善內皮功能障礙，緩解臨床癥狀，并且治療效果不會隨著瑞舒伐他汀鈣片劑量的增加而提高。這可能是因為瑞舒伐他汀鈣片與尼可地爾在作用位點及代謝途徑方面有重疊，當藥物劑量達到某一水平后，作用位點趨于飽和，所以再增加劑量也不能獲得更好的療效［20］。

綜上所述，尼可地爾聯合瑞舒伐他汀鈣片治療CSF 能有效加快冠狀動脈血流速度，抑制炎癥反應，改善內皮功能障礙，緩解心肌缺血，改善心室復極化，提高臨床療效。瑞舒伐他汀鈣片聯合尼可地爾治療CSF 的療效不會隨著瑞舒伐他汀鈣片劑量的增加而提高，若長期應用他汀類藥物，則采用常規劑量更為安全、可靠。鑒于本研究的樣本量較小，且僅隨訪半年，不同劑量瑞舒伐他汀鈣片聯合尼可地爾治療CSF 的療效及安全性差異還有待進一步更大規模的研究予以驗證。