超聲在克羅恩病靶向治療早期療效評估中的應用

秦 菁，朱慶莉

1中國醫學科學院北京協和醫學院，北京 100730 2中國醫學科學院北京協和醫院超聲醫學科，北京100730

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是一種發病機制復雜的慢性炎癥性腸病。靶向治療是中重度CD患者的一線誘導治療方案[1]，不同靶點生物制劑的臨床應用，極大改善了活動性CD患者的治療效果。然而，由于個體特異性，部分CD患者無法通過靶向治療有效控制疾病活動性，且生物制劑存在潛在不良反應及價格昂貴等問題，故對于此類患者應及時進行干預，改變治療方案。研究表明，部分CD患者使用生物制劑4周后產生反應，如在4～8周內予以早期腸道評估可使患者獲益，靶向治療后較早達到臨床緩解的患者最終達到腸壁黏膜愈合、透壁愈合等遠期治療目標的可能性更大[2]。因此，對患者進行有效評估及評估的時間節點成為當前CD治療重點關注的問題。超聲可對CD的疾病活動性進行準確評估，且其具有操作便捷、無輻射等優勢，在CD早期療效評估方面具有潛在臨床應用價值。本文就超聲在CD靶向治療早期療效評估中的應用進展進行綜述，為優化CD患者的治療方案提供借鑒。

1 經腹腸道超聲評估CD活動性

經腹腸道超聲無需進行腸道準備，但為避免腸道食物和空氣產生的影響，建議空腹8 h以上?；颊呷∑脚P位，先用3～5 MHz的凸陣探頭對全腹進行掃查，依次掃查回盲部、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸，最后依次掃查各組小腸，尤需注意觀察患者腹痛處及腸外并發癥。然后用5～10 MHz的高頻線陣探頭進行仔細掃查，觀察腸壁厚度(bowel wall thickness，BWT)、腸壁分層(bowel wall stratification，BWS)及腸周系膜脂肪回聲(inflammatory signals at the mesentery，i-fat)，用彩色多普勒超聲評估腸壁血流(color doppler signs，CDS)情況[3]。

現有的CD活動性超聲評分(international bowel ultrasound segmental activity score，IBUS-SAS)系統可進行量化評估，具有重要臨床價值[4]。該系統從12項腸道超聲評估指標中篩選出最具臨床價值的4項參數(BWT、BWS、i-fat、CDS)，臨床疾病活動評分與參數間的相關系數依次為0.73(95% CI：0.51～0.87)、0.87 (95% CI：0.74～0.94)、0.93(95% CI：0.86～0.97)、0.85(95% CI：0.71～0.93)(P均<0.0001)?；诙嘣€性回歸模型對4項參數進行賦值，構建腸道CD活動性評分系統(表1)，IBUS-SAS評分的計算公式如下：IBUS-SAS=4×BWT+15×i-fat+7×CDS+4×BWS，使用Spearman等級系數(rho=ρ)評估相關性。與其他超聲評分系統相比，該系統內鏡評分相關性(ρ=0.87)及臨床活動相關性(ρ=0.58)最高，對炎癥活動性評估的靈敏度為82.2%，特異度為100%[5]。然而，該系統僅針對患者最嚴重腸壁節段(即腸壁最厚處)進行評估，未對全腸道活動性評估標準進行規定[6-7]。

表1 超聲克羅恩病活動性評分系統Tab.1 International bowel ultrasound segmental activity score

2022年《炎癥性腸病經腹腸超聲評估專家共識》提出應對所有節段腸壁活動性進行評估，包括所有結腸段(乙狀結腸、降結腸、橫結腸、升結腸以及盲腸)和小腸段，并對超聲治療反應(treatment response)和透壁緩解(transmural remission，TR)進行更為詳細的系統化規定，將超聲治療反應定義為：BWT降低>25%或>2.0 mm或>1.0 mm且彩色多普勒血流等級降低一級，并將TR定義為BWT≤3.0 mm[2]。研究顯示，TR與反映腸道炎癥程度的C反應蛋白(C reactive protein，CRP)水平中等相關(κ=0.79，P=0.02)，與磁共振小腸成像(magnetic resonance enterography，MRE)評估緩解高度一致(κ=0.9，P<0.01)[8]，與內鏡下緩解中等相關 (κ=0.63，P<0.001)[9]，但該共識并未將BWS及i-fat納入療效評估標準，且目前尚無此兩項指標與患者遠期臨床結局的相關性研究，有待進一步探索。

2 CD靶向治療緩解相關超聲表現

在CD靶向治療的療效評估中，治療后的超聲表現與治療達標的關系，以及超聲評估時間點是關注的重點問題。2022年《炎癥性腸病經腹腸超聲評估專家共識》[2]提出應于(14±2)周對CD患者進行早期療效評估。然而目前的研究并非均是針對靶向治療的研究，且靶向治療的患者可能早在第4～8周即出現治療反應，在第12周即出現TR，對于CD靶向治療的早期評估時間截點仍值得進一步探索。

2.1 腸壁厚度

BWT是CD早期療效評估的公認指標。Orlando等[10]研究表明，與基線(5.8±1.5 mm)相比，抗TNF-α生物制劑(英夫利昔單抗或阿達木單抗)治療后第14周(5.1±1.7 mm)及第52周腸壁厚度(4.4±2.1 mm)均明顯減小，但第14周和第52周厚度相比差異無統計學意義，說明在治療早期BWT變化更為顯著，此時即可對靶向治療的患者進行療效評估。de Voogd等[11]研究表明，抗TNF-α生物制劑(英夫利昔單抗或阿達木單抗)治療過程中，BWT與內鏡表現存在相關性，在第4～8周BWT減小可預測治療期間內鏡反應或緩解，并給出了在不同時間點預測內鏡反應的界值，提示超聲BWT變化能夠準確反映治療效果。Calabrese等[12]的一項多中心研究表明，接受抗TNF-α生物制劑(英夫利昔單抗或阿達木單抗、維得利珠單抗或烏司奴單抗)治療的患者，治療后第3個月經腹腸道超聲顯示BWT明顯改善(6 mm比5.5 mm，P<0.0001)，基線腸壁較厚，在治療后第3個月不易達到透壁愈合(OR=0.70，95% CI：0.50～0.97，P=0.03)，并提出此時優化方案是病變惡化的危險因素(OR=3.34，95% CI：1.18～9.47，P=0.02)，提示早期超聲評估在CD患者抗TNF-α生物制劑治療方案優化方面具有指導作用。

2.2 腸壁血流

Paredes等[13]研究表明，使用抗TNF-α生物制劑(英夫利昔單抗或阿達木單抗)治療12周時，超聲顯示BWT(P<0.001)及CDS(P<0.001)顯著降低，66.7%的患者并發癥消退(P<0.05)，提示CDS是CD早期療效評估的有效指標，達到超聲透壁愈合的患者具有更好的臨床結局，其中7例(7/14，50%)患者在治療12周即達到超聲透壁愈合，說明CDS在CD靶向治療早期療效評估中發揮重要作用。

2.3 其他超聲特征

部分研究不僅關注BWT及CDS的改變，且將其他超聲特征納入CD活動性評估中。一項納入234例CD患者的多中心前瞻性研究表明，經過皮質類固醇、免疫抑制劑和/或抗TNF-α生物制劑治療的CD患者，治療后第3個月超聲參數即顯著改善，包括BWT及BWS恢復正常、i-fat減低、CDS減低(P均<0.01)，且BWT的改善與CRP水平降低、炎癥好轉相關(P<0.001)，但未顯示早期超聲改變與遠期目標透壁愈合存在相關性[14]。Ripolles等[15]研究表明，在抗TNF-α生物制劑(英夫利昔單抗或阿達木單抗)治療12周即可出現顯著的超聲反應，包括BWT、CDS、造影增強以及瘺或狹窄改善，且超聲反應較治療1年后更為顯著，早期出現超聲反應的患者在1年后有較好的臨床結局，手術及藥物升級的發生率顯著低于無反應組(11%比65%)。Paredes等[16]對超聲透壁愈合與臨床結局之間的關系進行分析，在抗TNF-α生物制劑(英夫利昔單抗或阿達木單抗)治療第12周即出現顯著的超聲變化，BWT、CDS及并發癥有所改善，這提示更好的臨床結局，抗TNF-α生物制劑治療過程中的超聲反應出現越早療效越佳，疾病預后也越好。隨著多種超聲指標的出現，在CD靶向治療早期即可對腸壁炎癥活動性進行評估，且通過超聲特征的改變對患者預后進行評估，更多的超聲指標及其在CD靶向治療早期評價和遠期療效預測中的意義值得進一步探索。

3 超聲新技術在CD靶向治療評估中的應用

超聲新技術(包括經靜脈超聲造影及超聲彈性成像)可提供更多參數，較常規超聲可更早識別靶向治療應答者。

3.1 經靜脈超聲造影

經靜脈超聲造影有助于識別生物制劑治療應答者。一項研究納入18例CD患者并在維得利珠單抗使用的基線及第14周對最嚴重的腸段進行腸壁微血流評分及超聲造影曲線定量分析，發現治療應答組的彩色多普勒血流半定量評分顯著下降(1.9±0.9比0.9±0.8，P<0.05)，腸壁造影參數(如峰值強度或流入率)顯著降低[17]。Quaia等[18]對50例活動性CD患者進行抗TNF-α生物制劑(英夫利昔單抗或阿達木單抗)治療，并在基線及第6周對回腸末端進行造影檢查，能夠有效鑒別治療應答者與無應答者，應答組與無應答組在增強峰值、流入率和流出率、流入灌注指數、時間強度曲線下面積(area under the cure，AUC)、流入和流出AUC均有明顯差異(P<0.05)。該團隊在2019年的研究中進一步證明通過超聲造影的時間強度曲線分析增強峰值、AUC、流入和流出AUC可為CD患者的長期治療(2年)應答提供早期預測指標[19]。Saevik等[20]對14例經系統化激素治療或抗TNF-α生物制劑(英夫利昔單抗或阿達木單抗)治療的CD患者進行超聲造影檢查，結果顯示超聲造影可將有效評估時間節點提早至治療后的第1個月(治療4～5周)。

3.2 超聲彈性成像

長期腸壁炎癥可能導致腸壁纖維化，纖維化范圍可能會影響抗TNF-α生物制劑的治療反應，因此判斷腸壁纖維化的程度在預測療效方面值得研究。超聲彈性成像可根據腸壁彈性系數對腸壁的纖維化程度進行定量評估[21]。Orlando等[10]連續性納入30例接受抗TNF-α生物制劑(英夫利昔單抗或阿達木單抗)治療的CD患者，采用超聲彈性成像測量末段回腸腸壁與周圍系膜的應變比反映纖維化程度，結果顯示基線時腸壁應變比≥2的患者對于預測CD相關手術的靈敏度為88%，特異度為80%(AUC=0.86，95% CI：0.70～1.02)。一項納入30例接受抗TNF-α生物制劑治療的CD患者研究表明，基線時無應答組的剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)測量值顯著高于應答組(21.3±8.7 kPa比15.3±4.7 kPa，P=0.022)，且與無應答組相比，應答組的SWE值在基線、第2周、第6周、第14周呈顯著下降趨勢(P=0.003)。該研究提出，腸道超聲和彈性成像可以預測接受靶向治療患者的早期反應，在開始靶向治療后的第2周即可評估腸道超聲變化[22]。這說明治療前后腸壁彈性系數的改善可作為腸壁纖維化的排除標準，彈性變化的定量評估可作為CD早期療效的潛在評估指標。

目前各項超聲新技術研究所納入的病例數仍較少，缺乏多中心前瞻性研究數據支持，對于靶向治療早期評估應答標準也各不相同，且缺乏超聲新技術評估指標與其他影像學之間相關性的研究，以及CD靶向治療活動性早期評估評分系統與評估共識，因此亟待進一步深入探索。

綜上所述，經腹腸道超聲是一種準確、便捷、無創的影像學手段，可從BWT、BWS、CDS、i-fat、超聲造影及超聲彈性成像等多個參數對CD患者進行有效的療效評估，尤其對于使用生物制劑的CD患者，其常在治療早期即出現顯著的治療反應。利用超聲在治療早期進行療效評估，有利于治療方案的優化，并對患者最終達到透壁愈合結局進行預測，值得進一步探索。

作者貢獻：秦菁負責資料收集和論文撰寫；朱慶莉負責論文修訂并審閱定稿。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突