快速動態循證指南制訂方法

田 晨，楊秋玉，孫銘謠，劉 杰，田金徽，陳耀龍，楊克虎，葛 龍，6，7

蘭州大學 1公共衛生學院循證社會科學研究中心 2公共衛生學院社會醫學與衛生事業管理研究所 3護理學院循證護理中心 5基礎醫學院循證醫學中心，蘭州 730000 4中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科，北京 100053 6甘肅省循證醫學與臨床轉化重點實驗室，蘭州 730000 7世界衛生組織指南實施與知識轉化合作中心，蘭州 730000

臨床實踐指南(下文簡稱“指南”)是基于系統評價的證據，且平衡不同干預措施的利弊之后，形成科學、詳細的推薦意見，為臨床醫生決策提供最佳指導，為患者的醫療保健服務提供重要保障[1-2]。標準指南的制訂周期一般為2年以上，但在面對突發公共衛生事件時，標準指南無法提供實時有效的指導[3]。世界衛生組織(World Health Organization，WHO)于2006年提出了快速建議指南(rapid advice guidelines)[4]，Siemieniuk等[5]于2016年提出了BMJ快速推薦(BMJrapid recommendations)，均旨在以循證指南的形式及時、快速地提供全球性指導。同時，隨著臨床證據的不斷積累以及對指南時效性需求的增強，及時修訂指南推薦意見對于指導醫務工作者進行臨床決策具有重要意義和價值。Akl等[6]于2017年提出了基于動態系統評價(living systematic reviews，即持續更新的系統評價)的動態指南(living guidelines)，建議將指南的更新范圍從整部指南轉變為單條推薦意見，簡化指南更新流程，使指南的不同推薦意見能夠及時得到更新[6-9]。與標準指南相比，BMJ快速推薦和快速建議指南的制訂周期更短、速度更快，能夠根據證據情況的變化將推薦意見一直維持在最新狀態。各種類型的指南各具優勢，標準指南、動態指南、BMJ快速推薦、快速建議指南和更新指南的區別詳見表1。

表1 常見指南類型比較Tab.1 Comparison of common guideline types

為進一步促進證據向實踐轉化，需及時、持續、有效地向利益相關人員提供指導。MERGE(Merge Evidence-based Research and artificial intelliGence to support smart dEcision)工作組[16]整合快速建議指南、動態指南等概念提出“快速動態循證指南”(rapid，living evidence-based guidelines)?？焖賱討B循證指南的優勢主要體現在：(1)在保證指南制訂系統性、透明性的同時，一定程度上節省人力、物力和財力，減少指南制訂過程中的資源耗費；(2)與標準指南制訂及更新過程相比，快速動態循證指南的制訂團隊更穩定，成員參與度更高，有助于更迅速地將證據應用于實踐，當前最佳證據能夠被及時實施，以改善患者的健康狀況；(3)可根據既定標準，以推薦意見的優先性為基礎，對推薦意見進行快速、動態、持續更新[6-7]。因此，快速動態循證指南適用于以下情形：新證據可能影響或改變既往推薦意見強度(如從弱推薦轉變為強推薦)或方向(如從不推薦轉變為推薦)；新證據的形成速度足夠快(如新型冠狀病毒感染等突發公共衛生事件或與自然、技術、沖突等有關的緊急情況)；既往指南發布已久，已有大量證據積累[9]。

然而，目前尚無快速動態循證指南的制訂方法，綜合指南制訂過程中“快速”和“動態”兩大特點，本文從快速動態循證指南的制訂流程及當前面臨的挑戰等方面進行闡述，以期為國內指南制訂組織和學者提供借鑒和參考。

1 快速動態循證指南制訂流程

快速動態循證指南的制訂流程與標準指南類似，包括啟動與規劃、確定指南主題、成立工作組、注冊、撰寫計劃書、利益沖突管理、擬定關鍵問題、關鍵問題優先級排序、明確PICO(P：人群；I：干預；C：對照；O：結局)問題、證據檢索與評價、快速制訂第一版指南、持續監測新證據和指南動態更新等多個環節[17]，快速動態循證指南的制訂流程可分為準備階段、制訂階段和結束階段，具體流程詳見圖1。

圖1 快速動態循證指南制訂流程Fig.1 Rapid and living evidence-based guideline development process

1.1 準備階段

指南制訂準備工作旨在明確某一主題是否需采用快速動態模式。在制訂快速動態循證指南前，指南制訂組織需明確如下問題：(1)快速動態循證指南的觸發因素，包括快速影響健康狀況的因素及其他一些證據產出或證據更新較快的領域等。(2)指南制訂過程中所需資源的可及性、相關人員的專業技能和團隊文化(指南的動態更新要求具有快速響應和適應動態管理的團隊文化)[18]。(3)制訂工作手冊和建立核心工作組，工作手冊應明確快速動態循證指南的制訂計劃、方法和過程等詳細信息；核心工作組包括指導委員會(來自政府、臨床、公共衛生和循證醫學等不同領域或學科的權威專家)、證據評價團隊(主要為循證醫學證據評價人員和指南實施人員)、秘書組、臨床/公共衛生專家工作組(包括臨床醫生、流行病學家、統計學家、衛生經濟學家和衛生法學家等)、利益相關者(主要為公眾/患者等相關人群代表)和衛生政策制定者(主要為政府或衛生行政管理部門人員)等。(4)優先主題領域的遴選標準，包括決策的優先級、現有證據的數量與質量，以及新證據可能產生的速度[19]，指南主題選擇方法詳見表2。

表2 指南主題選擇方法[20]Tab. 2 Selection methods of guideline subjects[20]

明確快速動態循證指南主題后，還需明確項目是否啟動。此階段工作從制訂計劃書開始，計劃書內容包括快速動態循證指南的時間規劃、資源分配和制訂流程以及指南動態更新的“動態模式參數(living mode parameters)”。動態模式參數是動態更新過程的方法學表征，包括特定步驟的執行頻率及觸發因素[9]，主要包括以下內容：(1)與時間或工作進度相關的參數(如證據監測頻率或工作進度安排)；(2)重新評估證據基礎的觸發因素(如出現符合納入標準的任何新證據)；(3)修改推薦意見的觸發因素(如證據基礎的變化可能對推薦意見產生重大影響，基于對利弊平衡的最新估計或證據確信度或背景因素的變化)；(4)推薦意見不再符合動態更新的標準(如證據確信度為高或結論方向不再發生改變)或所需資源不再可用時，觸發從動態模式中退出。同時，應評估動態更新指南制訂工作組資源的可持續性，確定關鍵問題，并進行優先級排序(表3)[20]。指南擬解決的關鍵問題由衛生政策制定者和臨床/公共衛生專家共同提出，并通過專家共識、德爾菲法等多種方法對其進行優先級排序。對關鍵問題進行優先級排序是一個不斷迭代的過程，即需根據衛生事件的發展對關鍵問題的優先級進行調整，此過程需指南制訂專家和相關決策者共同完成。當面臨新問題需評估優先級時，還需重新評估指南制訂工作組，如工作組成員是否具有足夠的專業知識或是否可能存在利益沖突。

表3 關鍵問題優先級排序、修改及退出動態更新的方法[20]Tab.3 Methods for prioritizing，modifying and exiting dynamic updates of key issues[20]

1.2 制訂階段

1.2.1 指南快速制訂

明確關鍵問題排序后，證據評價團隊需確定每個關鍵問題的PICO要素并制訂檢索策略，開展文獻檢索工作。根據證據九級金字塔模型，優先在Cochrane圖書館等大型系統評價數據庫中檢索系統評價，如無可回答關鍵問題的系統評價則需證據評價團隊對隨機對照試驗進行全面檢索并快速完成系統評價。文獻檢索工作結束后，可通過Covidence(https：//www.covid-ence.org/)、LoVE(https：//iloveevidence.com/)或Swift-Active Screener by Sciome(https：//www.sciome. com/swif-tactivescreener/)等平臺加速文獻篩選、數據提取或文獻質量評價等工作，并完成系統評價，此外還可應用自動化方法(如應用自動納入和排除證據的機器學習分類算法)。

完成系統評價后，使用證據推薦分級的評估、制訂與評價(Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation，GRADE)標準完成對關注結局證據確信度的分級，并形成證據概要表(evidence profiles)和證據匯總表(evidence summaries)[22-23]。此時，MAGIC App(https://app.magicc-app.org/)和GRADEpro GDT(https://www.grade-pro.org/)等系統可用于加速評估證據確信度以及生成證據概要表、證據匯總表和推薦意見。指南制訂工作組根據系統評價結果和證據確信度評估利弊是否平衡，結合實踐和公眾/患者的價值觀與偏好，其他背景性考慮因素(包括但不限于政府、政策制定機構和相關利益方的態度，社會的反應與預期，經濟承受能力與恢復能力，以及指南實施的成本、可接受性或可行性)，指南傳播與實施過程中的促進與阻礙因素，形成第一版指南[24]。為更好、更快地提供循證推薦意見，證據評價組可優先對排序前5位的關鍵問題進行證據合成和評價。同時，指南制訂過程中可參照BMJ快速推薦(表1)或中醫藥推薦意見工作組(Trustworthy traditional Chinese Medicine Recommendations working group，TCM Recs)推薦的進度安排加快速度(圖2)。第一版指南發布后，指南制訂工作組需對動態模式參數進行預定義，指導委員會根據具體情況進行討論，若符合指南動態化更新標準即可啟動動態更新。

圖2 TCM Recs指南制訂進度安排Fig.2 Schedule for the development of TCM Recs guidelines TCM Res(Trustworthy traditional Chinese Medicine Recommendations working group)：中醫藥快速推薦意見工作組；RIGHT(Reporting Items for Practice Guidelines in healthcare)：國際實踐指南報告規范

1.2.2 指南動態更新

指南動態更新需從重新明確PICO要素開始，以確定是否維持動態模式以及是否需進行修改(如改變關注的結果)。此外，需重新明確動態模式參數和任何可能隨時間變化的細節，如與特定研究設計(如非隨機研究)和特定類型出版物(如預印本)相關的納入標準。同時，還需再次確認利益沖突管理、質量控制、利益相關者參與、可持續性評估及作者貢獻等。

對證據的持續監測是指南動態更新過程中極其重要的一個環節，需提前擬定檢索頻率、證據來源、是否使用自動化、檢索結果的報告方式等。證據更新檢索的頻率因臨床問題而異，主要取決于證據預期出現的速度、影響推薦意見的可能性以及篩選研究的資源。當證據產生速度非?？鞎r，最佳方案為每日檢索(如新型冠狀病毒感染暴發初期的診療)；當證據產生較慢或趨于穩定時，則更適于每月或每季度檢索[25]。隨著指南主題和關鍵問題優先級的變化以及證據的更新，動態指南制訂組可根據實際情況對證據檢索頻率進行調整，如美國傳染病學會新型冠狀病毒感染診斷系列指南均由最初的每日檢索調整為每周檢索，而后又調整為每月檢索[26-28]。當每季度檢索1次不會導致推薦意見發生變化時，可考慮退出動態模式。在指南動態更新過程中，證據來源受現有證據穩定程度和先前檢索經驗影響。在選擇證據來源時，需充分認識到證據來源、數量對工作量的影響，在“充分檢索”和“全面檢索”之間進行權衡[29]。同時，可通過自動化平臺(如RobotSearch，https：//robotsearch.vortext. systems)對新證據進行監測或對文獻數據庫及相關期刊設置更新推送提醒。此外，不同數據庫和其他來源指南中包含的證據也可為文獻檢索、證據評估提供參考，從而提高效率。

證據檢索后可能出現3種情況：(1)無新證據產生；(2)有新證據產生，但不會對當前推薦意見強度或方向產生影響；(3)有新證據產生，同時會對當前推薦意見形成影響[9]。對證據基礎的重新評估可以是正式的(如采用動態系統評價方法更新Meta分析并通過MAGIC等平臺更新證據概要表、證據匯總表)，也可以是非正式的(如非正式地評估新證據是否與現有證據一致)。重新評估推薦意見可能產生以下情況(并非所有情況均相互排斥)(圖3)：(1)產生新的推薦意見；(2)維持：不改變現有推薦意見；(3)部分修改：PICO要素、推薦意見方向和/或強度、證據質量或其他錯誤(如拼寫錯誤)；(4)合并：將2條及以上推薦意見合并為1條；(5)拆分：將1條推薦意見拆分為2條或2條以上；(6)刪除：關鍵問題不再與指南主題相關或推薦意見不再有效，從指南中刪除推薦意見；(7)退出：關鍵問題仍與指南主題相關，推薦意見仍有效，但不再使用動態模式進行更新。

圖3 重新評估推薦意見的結果Fig.3 Reevaluate the results of the recommendations

1.3 結束動態更新

關注問題仍相關，推薦意見有效，但該主題不再被視為優先決策事項、推薦意見不太可能隨新證據的出現而改變、影響實踐的新證據不太可能出現，此時指導委員會可討論并決定指南是否退出動態更新，若指南不再需要動態更新，可考慮轉為標準指南。

2 挑戰與思考

相較于標準指南、快速推薦指南、動態指南等形式，快速動態循證指南綜合了各類型指南的優點，同時彌合了一直以來被廣大學者關注的從證據轉化為實踐的差距[30-31]，但快速動態循證指南的制訂亦存在一定挑戰。

2.1 指南制訂工作組成員相互協作

動態更新指南的制訂需特定的專業知識，同時需大量的時間、財力和人力資源，因此臨床/公共衛生專家和方法學家需長期合作。證據評價團隊根據擬定的關鍵問題和PICO要素檢索新證據，方法學家在制訂檢索策略、文獻檢索和篩選的過程中，尤其在判斷是否有新證據產生時，能夠快速識別新證據并進行證據綜合與分級；而完成證據綜合和分級后，需臨床/公共衛生專家對擬定的推薦意見進行評審指導，因此指南制訂工作組成員需緊密協作。

2.2 指南制訂工作組成員相互溝通

為保證指南的快速制訂和動態更新，大量人員和資源將參與指南的制訂過程，人員間相互溝通交流亦需花費大量時間。因此，在制訂工作開始前，秘書組應對各小組的任務進行明確分工，各小組間要保持良好溝通，避免“多米諾骨牌”效應出現。同時，在制訂過程中，秘書組應及時掌握各小組的工作進度并及時作出調整[32]。

2.3 確定適當的更新間隔

對證據產出緩慢的領域過早更新或對發展迅速的領域延遲更新，均可導致資源浪費。同時，很大一部分推薦意見被認為是基本推薦意見或證據基礎已經明確，可能無需更新。因此，指南制訂工作組需對證據更新的速度、頻率進行充分評估，并預先對“結論改變”(changes in conclusions)進行明確定義，在證據達到預定義的標準時著手推薦意見的更新工作。證據評價團隊對已有系統評價進行更新后，臨床/公共衛生專家需根據結論方向與證據確信度并結合實踐進行評估，提交指導委員會作出最后界定，以確保對“結論改變”的正確判斷。

2.4 及時調整主題及關鍵問題的優先級

隨著衛生事件的發展，在后續版本更新過程中，可能出現下述情況：某些事件可能已不再是當時的優先主題、既定的臨床問題優先級順序已發生改變或推薦意見已不再發生改變。此時，指南制訂小組成員需及時作出反應，根據制訂標準對主題及關鍵問題的優先級進行及時調整，并識別推薦意見是否需要修改。因此，在對指南進行動態更新的過程中指南制訂工作組成員不僅需掌握足夠的相關知識，還需在第一版指南制訂過程中對更新標準等進行預定義，即設置好“動態模式參數”[32]。

2.5 利益沖突的動態管理

在指南制訂過程中，利益沖突是指可能影響指南制訂工作組成員決策客觀性、公平性的一系列個人、專業或經濟因素，通常包括經濟利益沖突和非經濟利益沖突。因此，在指南動態化管理過程中，應持續管理所有工作組成員可能存在的利益沖突，并建立管理機制，在更新建議時適時、快速地裁定潛在利益沖突，必要時對存在利益沖突的成員進行更換。

2.6 出版方式及用戶的更新通知

目前，全球范圍內動態指南的發布形式并不統一，如大多數動態指南通過期刊發布，故PDF仍是最常見的格式，而部分指南還輔以在線工具，或少數情況下定制網絡版本和專門開發的應用程序[33-34]。此外，還有一些指南通過多渠道發布，但僅在部分渠道進行版本更新，這些傳播方式及更新方式的差異明顯阻礙了用戶及時獲取和查看最新版本指南。因此，在第一版快速指南制訂時，指南制訂工作組需明確后續版本指南的更新方式，并在指南中明確標注，以便于用戶快速了解獲取更新版指南的方式。同時，還可以多形式、多渠道相結合的方法，對指南進行同步更新，并推出用戶訂閱功能，使用戶在第一時間獲知指南更新信息。值得注意的是，在指南動態更新過程中，需對歷史版本進行保留，對其獲取方式亦需進行說明。

2.7 指南制訂的適用性和適時性

當前，快速動態循證指南更傾向于新證據產生較快的領域(如突發事件)，制訂過程中需綜合考慮政治、經濟和社會等背景性因素，其對決策產生的重大影響尤為重要。在指南制訂過程中，應考慮弱勢群體面臨的風險，保證推薦意見的覆蓋范圍，減少指南實施對弱勢群體帶來的不利影響。同時，需廣泛聽取政府及衛生行政管理部門工作人員、公眾/患者的意見，根據社會形勢及時判斷是否需對推薦意見進行調整。

3 小結與展望

隨著循證實踐的不斷發展與進步，目前已有越來越多的證據種類和形式促進知識應用于實踐?？焖賱討B循證指南能夠為衛生政策制定者、醫療衛生服務提供者、公眾等相關利益群體提供及時有效的指導，并對證據情況進行不斷監測、對關注的臨床問題優先級進行不斷迭代，使得指南能夠始終維持在最新狀態，以提高公眾的健康水平，改善公眾的健康狀況。希望未來在指南制訂過程中，快速動態循證指南能夠以最佳形式反映當前證據情況，并轉化應用于實踐中。

作者貢獻：田晨負責查閱文獻資料、起草和修訂論文；楊秋玉、孫銘謠和劉杰負責查閱、整理文獻資料及修訂初稿；田金徽、陳耀龍和楊克虎負責論文構思和寫作指導；葛龍負責論文構思、寫作指導、論文修訂及審核。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突