以血小板異常增高為表現的慢性粒細胞白血病合并腦出血患者成功救治一例

張 鑫，張 笑，郭 毅，馮 俊，肖志源，解兆祥，武 靜，許冬蕊，魏俊吉，王 裕

中國醫學科學院北京協和醫院 1神經外科 2血液內科，北京 100730

1 病例資料

患者男性，60歲，因情緒激動后出現急性右側肢體運動障礙和言語障礙，病情逐漸惡化而收住北京協和醫院神經外科?；颊哂懈哐獕菏?年余，最高血壓約200/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，未規律服用降壓藥。膽囊結石病史5年余，未予干預。否認既往手術史與血液系統病史。吸煙30余年，每日吸煙約10支。飲酒亦30余年，平均每日攝入白酒約100 mL。

入院后查體：體溫36.3 ℃，心率58次/min，血壓188/94 mm Hg，呼吸頻率16次/min，血氧飽和度為100%，格拉斯哥評分為E4V3M6?；颊弑憩F為急性面容，被動體位，言語含混不清。左右側肢體肌力分別為4級和2級，四肢肌張力均正常。右上肢腱反射較左側活躍，巴賓斯基征右側陽性，左側陰性。肝、脾肋下未觸及。

生化檢測：血常規示白細胞(white blood cell，WBC)計數為16.23×109/L(↑)，中性粒細胞百分比為43.3%(↓)，嗜堿性粒細胞百分比為8.7%(↑)，嗜酸性粒細胞百分比為3.6%，嗜酸性粒細胞計數為0.59×109/L(↑)，嗜堿性粒細胞計數為1.42×109/L(↑)，紅細胞(red blood cell，RBC)為4.99×1012/L，血紅蛋白(hemoglobin，HGB)為145 g/L，血小板(platelet，PLT)為2385×109/L(↑)。外周血細胞形態學分析：PLT形態大致正常，嗜堿性粒細胞占比為21%。網織紅細胞分析、PLT功能檢測均未見異常。凝血功能：血漿凝血酶原時間12.9 s，國際標準化比值為1.10，活化部分凝血活酶時間為31.2 s，活化部分凝血活酶時間比值為1.15。

輔助檢查：顱腦CT示左側基底節區出現38.5 mm×57.0 mm×40.0 mm的高密度影。

診斷與治療：患者60歲，外周血WBC輕度升高、PLT顯著升高，考慮為慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)或原發性PLT增多癥，與內科醫師會診后送檢骨髓活檢及白血病基因篩查?；颊咂鸩〖?，右側肢體偏癱，既往有高血壓史且未規律服用降壓藥，病變部位基底節區為高血壓腦出血好發區域，故顱內高密度影首先考慮為高血壓引起的腦出血。由于凝血功能正常，無心臟功能異常，不存在絕對手術禁忌，患者家屬手術意愿強烈，考慮到血腫體積約30 mL，滿足小腦幕上腦實質出血≥30 mL的手術指征，故行“左側基底節區血腫清除術”。手術時間約3.5 h，術后即刻CT掃描示血腫部分清除。術后第2天，CT示顱內殘留血腫有進一步擴大趨勢，予以對癥支持治療后，顱內情況趨于穩定。術后第8天，骨髓活檢示骨髓組織中造血組織的比例明顯減少，脂肪組織的比例顯著增加；在造血組織中，粒/紅系比例明顯增加，巨核細胞易見(圖1)，疑診為CML。術后第15天，患者氣管內壁出現大量滲血。查尿紅細胞計數為200個/μL，便常規隱血試驗陽性。白血病融合基因篩查檢測結果示BCR-ABL融合基因陽性(拷貝數：32 400)。術后第16天，經多學科會診，患者血液系統疾病確診為CML(加速期)，遂予以二代酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)治療(氟馬替尼0.6 g/d，經空腸管給藥)，并進行1次PLT單采集以快速降低外周血PLT。自術后第17天起，患者外周血WBC計數逐漸下降，RBC和HGB趨于穩定，但PLT仍較高。術后第30天，PLT降至305×109/L，WBC為5.05×109/L，RBC為2.3×1012/L，HGB為75 g/L，遂轉院進行康復治療，康復期間繼續予以氟馬替尼0.6 g/d治療?；颊咦≡浩陂g病情變化與治療措施、PLT、WBC、HGB及凝血功能變化情況見圖2、3。

圖1 骨髓活檢病理(HE，×200)示骨髓組織中造血組織比例明顯減少，脂肪組織比例明顯增高(A)，造血組織中粒/紅系比例明顯增高，巨核細胞易見(B)Fig. 1 Pathologic findings of bone marrow biopsy(HE，×200)show that the proportion of hematopoietic tissue in bone marrow tissue is significantly reduced，and the proportion of adipose tissue is significantly increased(A)，and shows that the proportion of granulocyte/erythroid lineage in hematopoietic tissue is significantly increased，and megakaryocytes are easy to be seen(B)

圖2 患者住院期間病情變化與治療措施Fig. 2 Changes in the patient’s condition and treatment measures during hospitalization

2023年6月11日隨訪時(氟馬替尼治療30 d)，患者精神狀況良好，PLT為916×109/L，WBC為8.13×109/L，RBC為2.65×1012/L，HGB為82 g/L，繼續氟馬替尼0.6 g/d治療并隨訪觀察。2023年8月15日隨訪時，患者精神情況良好，PLT為358×109/L，WBC為7.26×109/L，RBC為4.04×1012/L，HGB為117 g/L。目前規律隨訪中，服藥情況：氟馬替尼0.6 g/d，甲鈷胺0.5 mg/d，苯磺酸氨氯地平5 mg/d。

2 討論

CML是發生于多能造血干細胞的惡性骨髓增生性腫瘤，其發病特征是9號染色體和22號染色體長臂平衡易位導致Ph染色體形成，從而產生BCR-ABL融合基因，進一步編碼P210、P230及P190融合蛋白，以干擾細胞的正常生理功能，誘導細胞過度增殖和凋亡抑制[1]。CML合并腦出血的現象臨床較罕見，國內外僅少數個案報道，患者外周血均表現為WBC異常升高而RBC和PLT明顯減低，且多數預后極差，于住院期間或腦出血治療手術后死亡[2-6]；亦有少數腦出血成功治療并長期存活的案例，但文獻檢索后僅發現4例[7-10]。本文患者為國內外首次報道以PLT異常升高為特征的CML合并腦出血病例。其就診時外周血以PLT異常升高為主，這與CML患者常見的外周血表現不同，易被誤診為原發性PLT增多癥[11-12]。目前，具有類似表現的單純CML患者國內報道僅37例[12-23]，而國外尚無相關報道。此類患者凝血功能通常無明顯異常，過量的PLT將進行性消耗血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)，以致全身出血風險增加。故臨床對于外周血PLT異常增高的患者，如出現出血/穿孔等需進行外科干預的情況，一方面應進行原發性PLT增多癥與CML的鑒別診斷，另一方面需警惕患者可能在術后發生術區再出血或身體其他部位出血，以降低預后不良的風險。臨床醫師術前應向患者家屬充分告知手術相關風險與術后診療計劃，以確定外科干預與否，實現醫患共同決策。本例患者在診治過程中，由于臨床醫師對患者后續病情變化缺乏系統性認識，對進行外科干預的評估不完善，與患者家屬就手術風險溝通時未告知后續出血的可能性，且術中未放置術區引流管(防止術區再次出血導致腦疝)，使得后續治療頗具挑戰(圖2)，需引以為戒。

經血液內科醫師會診，該患者處于CML加速期，考慮一代TKI可能無法有效控制病情，而二代TKI藥物氟馬替尼的療效更佳、安全性更高[24]，故予以氟馬替尼治療。因患者無法經口進食，故無法口服給藥。一代TKI藥物伊馬替尼說明書提示，如患者吞咽困難，可將該藥物溶于200 mL水或蘋果汁中經空腸管給藥[25]，而氟馬替尼說明書提到應完整吞咽藥片，不可咀嚼或壓碎。查閱相關文獻，氟馬替尼主要在十二指腸和空腸吸收，最終未被吸收的藥物及其在人體內的主要代謝產物經尿液與糞便排出，糞便中存在大量原型藥物，可能與該藥物不能被完全吸收有關[26-29]。因此推斷，0.6 g氟馬替尼藥物中含有的有效藥物劑量應顯著超出人體可吸收總量，改變藥物的攝入方式可能不會對其療效產生較大影響。經與家屬溝通后，嘗試參考伊馬替尼的給藥方法，將氟馬替尼溶于200 mL溫水中經空腸管給藥。雖然此種給藥方式不符合藥物說明書，且在國內外文獻中尚未見類似報道，但最終實踐證明氟馬替尼經空腸管給藥具有可行性。此外，由于在患者PLT采集過程中可能出現部分血漿丟失，而臨床對于PLT計數超過1000×109/L的患者考慮進行PLT單采集，但就本例患者而言，雖然其PLT計數最高值超過2000×109/L，但1次PLT單采集后PLT仍維持高位并很快回彈至原有水平(圖3)，且其存在多系統出血的表現?；仡櫞爽F象，筆者認為此次PLT單采集的操作并非十分必要，因為多次血液單成分采集將導致血漿丟失，可能進一步加重患者全身出血風險，且單采集后PLT數目快速回升未達到快速降低PLT的目的，同時由于PLT較高亦有可能出現阻塞采血管路的現象。

回顧該病例的臨床資料，患者高血壓病史7年余，未規律口服降壓藥物，此次出血部位左側基底節區為高血壓性腦出血的好發部位，雖然無證據排除CML是腦出血的誘因，但CML患者出血風險顯著升高，該患者入院第2天出現WBC急劇升高，推測出血可能是CML慢性期向加速期轉變的早期反應。提示在CML合并腦出血病例的臨床管理中，一方面需嚴格控制血壓并進行規律隨訪，另一方面如出現腦出血，可能提示患者CML病程已處于或即將進入加速期，應盡快評估是否具有升級靶向藥物或加用其他藥物的需求，并由神經內科與神經外科醫師會診后處理腦出血。此外，需注意的是，腦出血是高血壓最嚴重的并發癥之一，發病率約為(12～15)/10萬人年，30 d死亡率高達35%～52%，存活者中僅20%在6個月后可恢復自主生活能力，警示臨床醫師，對于高血壓患者應作好隨訪和健康管理，以降低高血壓性腦出血風險。對于已發生高血壓性腦出血者，應及時進行醫療干預，視情況予以保守治療或外科手術，以最大限度保護患者神經功能、挽救患者生命。

綜上，以外周血PLT增高為表現的CML病例較罕見，可能導致臨床醫師評估患者可否行外科干預時難以作出最佳決策。本文首次報道了以PLT異常增高為表現的CML合并腦出血病例，以期加深臨床醫師的認知，為后續具有類似表現患者制訂臨床治療方案提供借鑒，并為氟馬替尼經空腸管給藥提供了可行性參考。

作者貢獻：張鑫負責論文撰寫；張笑、郭毅、馮俊、肖志源、解兆祥、武靜、許冬蕊負責提供病例資料及寫作思路；魏俊吉、王裕負責寫作指導。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突