EDA變異導致選擇性先天缺牙的表型分析

郭新月 許濤云 段小紅

選擇性先天缺牙(selective tooth agenesis, STHAG)特指因遺傳因素導致的一組非綜合征型為主的先天性牙缺失。根據缺牙數目可分為I型先天缺牙 (少數牙缺失, 1～ 5 顆牙缺失)、Ⅱ型先天缺牙(多數牙缺失, ≥6 顆牙缺失)和Ⅲ型先天缺牙(全口無牙,所有乳恒牙缺失)。在不包括第三磨牙的情況下,恒牙發生Ⅰ型先天缺牙的患病率為4.6%～9.6%, Ⅱ型先天缺牙的患病率為0.16%,尚無Ⅲ型先天缺牙數據[1]。由于此類疾病常缺乏全身癥狀,具有一定的隱蔽性,在臨床容易漏診。目前發現MSX1、PAX9、WNT10A、EDA、LRP6、WNT10B、AXIN2等基因變異與選擇性型先天缺牙發生相關,且多數遵循常染色體遺傳模式。

EDA基因變異導致的選擇性先天缺牙是唯一以X連鎖遺傳為遺傳模式的疾病。以往文獻對EDA相關選擇性先天缺牙的基因變異類型、致病機理等進行了描述,但對該基因導致的牙齒表型及不同性別表型差異較少提及或進行深度分析。本文旨在調查EDA基因變異導致選擇性先天缺牙病例的牙齒表型特征,揭示EDA基因可能存在的新表型和新功能。

1 材料與方法

1.1 文獻搜索

在PubMed、知網、萬方、維普及中國生物醫學文獻數據庫等多個數據庫進行綜合檢索。其中PubMed數據庫檢索式為:[(tooth agenesis) OR (oligodontia) OR (hypodontia) OR (anodontia)) AND (EDA)],filter:humans。其余4 個中文數據庫檢索式為:(先天缺牙)+(EDA)。文章搜索類型以 1986 年11 月～2023 年4 月刊發的國內外選擇性先天缺牙相關綜述、家系調查、病例報告等類型的文獻檢索。

1.2 數據提取和分析

文獻納入標準:(1)文中提供患者的全口曲面體層X片、CBCT或其他影像學資料,或對其口內缺失牙位及相關臨床表型有準確的描述;(2)患者有明確的基因檢測結果證實其攜帶EDA基因變異。

文獻排除標準:(1)涉及動物實驗或體外細胞學實驗、沒有遺傳病例臨床資料;(2)有病例資料不足以判斷是否有先天缺牙;(3)有影像學資料但缺乏患者基因背景資料或患者為非EDA基因變異的個體。

由兩位口腔醫師對文獻中病例信息進行提取,對每位患者臨床表型及遺傳特征進行分析。計算平均缺牙數目、缺牙類型,并記錄基因變異類型與患者數目。為了確定表型和基因型之間的相關性,計算上頜弓和下頜弓(左右兩側合并)各牙位缺失牙齒的百分比。按照選擇性先天缺牙各牙位缺失率分為3 組:“常見”, 50%以上缺失率;“較常見”, 30%～50%的缺失率; 而“少見”,缺失率低于30%。采用Kruskal-Wallis檢驗及卡方檢驗對數據進行比較。P值計算如下: *P≤0.05, **P≤0.01, ***P≤0.001。

1.3 選擇性先天缺牙診斷標準

結合個體年齡、影像學資料和口內照片,診斷為選擇性先天缺牙,應滿足以下幾種情況:(1)不伴明顯全身畸形及發育異常; (2)根據口腔檢查發現牙齒缺失,且沒有拔牙與牙齒脫落的病史,以及X線檢查未見缺牙區頜骨中有該牙胚影像,即可診斷為牙齒先天缺失(第三磨牙不納入本次研究統計); (3)年齡應為6 歲以上或不足6 歲但能判斷第二磨牙發育情況者。

2 結 果

2.1 文獻總體描述

截止檢索日期2023 年4 月, PubMed共檢索出146 篇文獻,其中16 篇文獻符合納入標準。 4 個中文數據庫共檢索出83篇文獻,其中僅有2 篇文獻符合納入標準。通過以上數據庫共18篇文獻納入本研究。

2.2 選擇性先天缺牙患者的基本信息

通過對18 篇納入文獻的逐一篩選,共有來自41 個家系的131 個攜帶EDA變異患者符合本次分析的要求:(1)都有詳細的EDA基因變異背景數據;(2)有臨床影像學資料或有詳細牙齒表型描述,其結果可用于本次分析。篩選出的131個病例共有62位男性、56 位女性, 13 人未說明性別,共27 種EDA基因變異被檢出(表1)。

表1 伴EDA變異的選擇性先天缺牙家系遺傳特征

2.3 EDA變異導致選擇性先天缺牙的臨床特征分析

收集到的 131 例患者缺牙數目及缺牙位置統計,EDA基因變異導致選擇性先天缺牙缺失數目范圍為0～28 顆,平均缺牙數目及中位數分別為 5.96 顆、8 顆。Ⅱ型先天缺牙(42.0%)在所有患者中占比最高。在不計第三磨牙情況下,EDA基因變異患者在下頜中切牙(47.7%),下頜側切牙(41.6%)及上頜側切牙(40.1%)缺失率最高,在上下頜第一、第二磨牙缺失率最低,常呈對稱性缺失(表2, 圖1)。

圖1 131 名伴EDA變異患者牙齒表型特征

表2 EDA變異導致的缺失牙齒的數量及百分比,累及患者的數量和百分比

伴EDA基因變異的男女性患者牙齒表型存在顯著差異。(1)從缺牙數目及程度來看,男性明顯重于女性: 男性患者缺牙數目范圍1～28 顆,平均數及中位數分別為11、 9.5 顆,絕大多數患者表現為Ⅱ型先天缺牙(75.8%)。而女性缺牙數目范圍為0～18 顆,平均數及中位數分別1.7、 0 顆,約2/3的女性為無明顯表型的攜帶者; (2)從缺牙位置來看,男女性患者均在上下頜側切牙及下頜中切牙缺失率最高,但總體表型仍存在差異:男性患者下頜中切牙缺失率最高(86.3%)且顯著高于側切牙,兩者差異有統計學意義(P≤0.001)。而女性患者下頜中切牙與側切牙缺失率無統計學差異(圖1)。

2.4 EDA基因變異導致選擇性先天缺牙的遺傳特征分析

EDA基因位于X染色體q13.1,共有13個外顯子(Exon),EDA基因變異導致選擇性先天缺牙的遺傳方式為X染色體顯性遺傳。在本研究中,所有男性患者為半合子,而女性為雜合子。EDA基因變異位點常位于7、8或9號外顯子(各占20%),變異方式主要為由單個堿基的替換而導致的錯義變異(missense,77.8%),少數為缺失變異(deletion,11.1%)、無義變異(nonsense,3.7%)、剪接供體位點變異(splice donor site, 3.7%)及復合雜合變異(complex heterozygous, 3.7%)(表1)。

3 討 論

EDA基因屬于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)超家族的一員,在所有外胚層器官的發育中起作用,包括牙齒、汗腺和頭發。因此EDA基因變異不僅可導致單純型先天缺牙,也可導致綜合征型先天缺牙如少汗型外胚層發育不良的發生。后者在臨床上除了口腔表現為多數牙缺失乃至全口無牙之外,還有明顯的無汗、毛發稀疏等其他外胚層器官發育缺陷癥狀[4,20]。

在各類單純型缺牙患者中,EDA基因變異的檢出率約9.1%[19]。本研究發現,EDA變異相關選擇性先天缺牙主要發生在下頜切牙及上頜側切牙,這與以往研究結果相近[21]。此外,EDA變異在男女患者缺牙表型有較大差異,主要表現為男性患者先天缺牙發生率及缺失牙數目均顯著高于女性患者,同一家系中出現大量男性患者,而女性多為無表型攜帶者或牙齒缺失程度較輕?？紤]到下切牙本來就是單純型先天缺牙人群中發生頻率最高的牙位,并不是與EDA相關的特征表型。因此,在臨床診療中,對伴下頜切牙及上頜側切牙缺失的多數牙缺失患者,在結合不同性別家庭成員患病情況后優先篩查EDA基因變異。

EDA相關選擇性先天缺牙存在的不同性別表型差異,可能與女性X染色體失活模式及EDA基因雜合變異相關。正常狀態下,女性的兩個X染色體上的基因是隨機失活的,失活的X染色體因功能受抑制而沉默化,進而抑制或削弱有關的臨床表型。此外在X染色體遺傳模式中,男性半合子變異表型一般重于女性雜合子變異。在本研究中男性均為半合子,女性為雜合子,因而一定程度上也造成了表型差異。

本文通過分析得出了EDA變異導致選擇性先天缺牙表型的重要特征,有助于臨床上從缺牙表型預測致病基因。同時有助于了解EDA在人類牙胚發育過程中的作用。EDA變異容易導致下頜中切牙、上下頜側切牙先天缺失,說明這些牙胚對于EDA基因變異的敏感度較高。未來希望通過更多研究實現在胚胎時期通過采取對因治療、劑量補足等方式促進牙胚繼續發育,實現精準治療,提高患者生活質量。