肌肽在頭皮護理方面的功效機制研究進展

武濤,劉慧,莊開顏,劉菲,王學文,王倩,王興凱,陳博文,張絢,楊素珍

(山東福瑞達生物股份有限公司,山東 濟南 250101)

頭皮作為人體皮膚最脆弱的一部分,容易受到紫外線[1]、化學污染和個人衛生等多種因素的影響,引發多種頭皮疾病問題。頭皮部位的水分含量、酸堿度和皮質含量是反映頭皮健康問題的主要因素,易影響頭發的正常生長。脫發[2]、脂溢性問題[3]和頭皮敏感[4]是當前的核心問題,這不僅影響人們的頭皮健康,還帶來一定的心理壓力和生活煩惱。越來越多的消費者重視頭皮護理,極大推動了相關領域的研究發展。

肌肽是一種由β-丙氨酸和L-組氨酸構成的可水溶的二肽,主要存在于肌肉和神經組織中。作為一類良好的抗氧化[5]、抗炎[6]和控油功效的活性成分,推測其可能有效防治頭皮不適相關病癥的發生發展,具備良好的頭皮護理功效。因此本研究通過網絡藥理學[7]和文獻計量學[8]分別探究了肌肽在頭皮護理方面的功效機制及其研究現狀,見圖1。

圖1 肌肽在頭皮護理方面的功效機制及其研究現狀

1 方法

1.1 肌肽和頭皮不適癥狀的靶點檢索

通過SwissTarget Prediction數據平臺(http://www.swisstargetprediction.ch/)預測“肌肽”的作用靶點?；贕enecards(https://www.genecards.org/)數據庫和OMIM(https://omim.org/)數據庫[9],以“Scalp Seborrheic Dermatitis、itchy scalp和keratosis seborrheic”等關鍵詞對頭皮不適癥狀相關靶點進行檢索和收集上述兩個數據庫相關靶點,篩掉重復靶點,獲取最終的頭皮不適相關靶點。運用R軟件和UniProt數據庫(https://www.uniprot.org/)對收集到的靶點進行標準化基因名更換。

1.2 蛋白互作網絡(PPI)構建及分析

為了探究肌肽對頭皮不適相關癥狀的護理作用,利用R程序包,獲取肌肽和頭皮不適癥狀的交集靶點,并繪制韋恩圖。將交集基因置于STRING分析平臺(https://string-db.org/),設置物種為“Homo sapiens”,最低交互閾值為“medium confidence=0.9”,以及隱藏無交互作用的靶點,分析肌肽與頭皮不適癥狀的共通靶點相互間的作用關系,繪制PPI互作圖,同時下載保存TSV格式文件。運用Cytoscape軟件中的“Network Analysis”工具進行網絡拓撲學分析,獲取Top7的蛋白互作圖。

1.3 GO和KEGG富集分析

深入分析共同靶點在生物過程和機制通路等功效機制,隨即進行GO和KEGG富集分析。簡而言之,基于metascape數據庫(https://metascape.org/),將交集靶點導入數據分析平臺,選擇物種為“Homo sapiens”,進行自定義分析,設置分析條件“Min Overlap=3、P Value Cutoff=0.01和Min Enrichment=5”,其余參數不變,獲取肌肽與頭皮不適癥狀交集靶點的GO和KEGG富集結果。

1.4 文獻計量學分析

以中國知網作為數據來源,輸入“肌肽”作為關鍵詞,設置檢索年限2014—2023年,文獻類型為期刊論文。以醫藥領域的技術研究和臨床研究等作為納入標準,排除與主題無關、無法獲取原文和信息不全的期刊論文。將篩選出的文獻進行整理,應用Excel 軟件建立數據庫,重點分析專業、作者、機構、研究類型、研究層次、發表期刊和支持基金等相關信息。此部分研究由兩名研究者分別進行收集分析,以保證數據準確性,當存在不同意見時,由第三位研究者進行判定。

2 結果

2.1 頭皮不適相關靶點的收集

通過Genecards數據庫和OMIM數據庫合并去重后檢索到4 172個靶點。

2.2 肌肽對頭皮護理方面的PPI網絡

通過肌肽與頭皮不適癥狀的靶點交集操作,得到34個交集靶點,如圖2。構建交集基因的蛋白互作關系,即PPI網絡,如圖3。用cytoscape軟件對PPI網絡進行了網絡拓撲學分析,平均節點度值高于8的靶點主要有7個,依據度值排序為EGFR、ICAM1、NOS3、PPARG、ITGB2、ITGB3和LCK,對其蛋白互作關系進行可視化處理,推測其是肌肽有效護理頭皮重要的靶點和調控關系,如圖4。

圖2 肌肽靶點與頭皮不適靶點交集

圖4 關鍵靶點的互作圖

2.3 GO和KEGG富集分析

基于metascape數據庫中分析得到P值≤0.01的GO條目442個,其中包括激素應答、細胞對有機氮化合物的反應、對肽的反應、 細胞激活和細胞運動的正向調節等359條生物過程(BP);細胞膜側、分泌顆粒膜、質膜外側和膜筏等33條細胞組分(CC);s -腺苷蛋氨酸依賴的甲基轉移酶活性、 DNA甲基轉移酶活性、酪氨酸激酶結合蛋白和組蛋白甲基轉移酶活性等分子功能50條,對前10條分析,如圖5。對KEGG通路富集分析得到55條,包括NF-κ B信號通路、精氨酸生物合成、PI3K-Akt信號通路以及松弛素信號傳達等激素相關通路,對相關通路前20條分析,如圖6。

圖5 GO(BP、CC和MF)富集分析圖

圖6 KEGG通路富集分析圖

2.4 文獻計量學分析

對納入的531篇文獻的發表時間進行篩選發現,2014—2021年的年發文量均穩定在50～70篇范圍內,僅在2022年的年發文量是31篇,2023年雖然發文量不高,但是仍處于增長階段,尤其集中于醫藥領域,相關趨勢如圖7。

圖7 年發文量趨勢圖

納入分析的文獻中發文量靠前的作者主要是王愛紅、楊菁、朱潔、馬茜、王辛、楊文強、楊華、王偉、張春晶和何鑫等學者,如圖8?？壳暗臋C構主要是南京中醫藥大學、錦州醫科大學、齊齊哈爾醫學院、河北北方學院、浙江大學、中國農業科學院、鄭州大學、杭州市兒童醫院、浙江省農業科學院和浙江海洋大學等科研院所,如圖9。涉及的專業學科主要是神經病學、急救醫學、兒科學、輕工業手工業、藥學、外科學、內分泌腺及全身性疾病學、畜牧與動物醫學、一般化學工業和化學等,如圖10。

此外,本研究還對納入的文獻中涉及的支持基金進行了分析,主要涉及國家自然科學基金、現代農業產業技術體系建設專項資金、江蘇省青藍工程、國家重點研發計劃、浙江省自然科學基金、內蒙古自治區自然科學基金、廣西科學基金、河南省科技攻關計劃、黑龍江省自然科學基金和遼寧省自然科學基金等,如圖11。

圖8 Top 20作者發文量數據圖

圖9 Top 20機構發文量數據圖

圖10 Top 20各學科發文量數據圖

圖11 Top 20各支持基金的發文量數據圖

3 討論

頭皮是人體皮膚的一部分,覆蓋在頭頂的骨骼和軟組織結構之上,主要功能包括保護頭皮免受機械和化學損傷,以及控制水分和油脂的分泌。常見的頭皮不適癥狀主要有頭皮屑[10]、頭皮瘙癢[11]和頭皮糠疹[12]等,這些都與環境、生活方式、飲食以及潛在健康問題密切相關。

頭皮屑問題[13],通常由表皮細胞過度生長和隨后死亡導致的皮膚脫落引起。頭皮脂溢性皮炎也是頭皮問題的多發病之一,具有周期長、易復發和難治療等特點,高鳳等[14]學者利用梅花針結合西藥治療的方法,對60位頭皮脂溢性皮炎患者進行臨床治療,發現此方法具有較好的治療斑丘疹、鱗屑、油脂和瘙癢等療效。盧伊娜等[15]學者篩選了蔓荊子、龍膽和何首烏三種中草藥提取物,通過評估其在角質形成細胞上的炎癥調節作用,以及在臨床試驗上的治療效果,發現提取物可通過抑制炎癥反應,發揮舒緩頭皮作用有效治療脂溢性皮炎。上述操作均存在治療步驟復雜的劣勢,所以研發有效的活性物質是所有研究人員努力的方向,本文重點研究了肌肽作為頭皮護理方面的活性潛力。

氧化應激是頭皮問題出現的關鍵因素,產生的活性羰基化物質嚴重損傷蛋白質、核酸和脂質大分子從而加重頭皮問題發展。肌肽是一種由肌肽合酶催化β-丙氨酸和L-組氨酸鍵合成的肽類物質,在細胞免受損傷保護中發揮抗氧化劑的作用。肌肽通過調控AKT信號通路和mTOR代謝調節因子發揮保護功效,而AKT信號通路是上述網絡藥理學預測得到的調節通路。此外,肌肽也可能調節EGFR和NOS3等多種細胞靶點發揮護理頭皮功效。EGFR是由膜外配體結合域、疏水性跨膜域和胞內受體酪氨酸激酶結合域三種主要域構成的單鏈跨膜糖蛋白,是ErbB蛋白家族(在人類中被稱為HER家族)的一員,可通過配體誘導的二聚體化激活多個下游信號通路,從而促進皮膚細胞增殖和分化,抑制細胞凋亡[16]。NO是公認的信息傳遞分子,在頭皮區域有著關鍵作用。NOS3產生的NO具有頭皮穩態保護作用,頭皮損傷會激活NOS3[17],當肌肽護理頭皮區域后可能發揮更優的頭皮保護功效。

皮膚是抵御來自細菌、自由基或輻射的外部攻擊的重要屏障。UV-A輻射會對該屏障造成顯著損害,引發炎癥、氧化應激和皺紋形成,從而促進光老化。Silvia等[18]學者研究發現,肌肽是一種有效的抗氧化劑和羰基清除劑,可預防暴露于UV-A輻射的無毛小鼠皮膚的光老化損傷。皮膚中晚期糖基化終產物(AGEs)的積累與皮膚老化有關,抑制細胞外基質蛋白質的糖基化可能有助于改善皮膚質地和外觀,一項研究證明局部應用含肌肽的新型面霜在離體皮膚外植體中具有顯著的抗糖化活性[19]。此外,Aiello等[20]學者分析了肌肽對 UVA 照射的人類皮膚成纖維細胞蛋白質組的影響,發現肌肽可能通過激活 Nrf2 通路,調節結構蛋白(纖連蛋白和XVIII型膠原蛋白等)對抗UVA輻射有害影響的保護功能。Girardi等[21]學者利用離體皮膚模型,發現L-肌肽可減少ROS和AGEs,有效預防光損傷。頭皮部位的光老化和自然老化會導致皮膚中衰老細胞的過度積累,具有不同程度地促進瘙癢、疼痛和脫屑等問題的發生發展,而巨噬細胞可以選擇性地識別和消除老化細胞,阻止頭皮問題的惡化。因此,增強巨噬細胞加快清除衰老的角質形成細胞和成纖維細胞是一種有效的頭皮護理方法。Li等[22]學者建立了巨噬細胞和衰老皮膚細胞共培養模型,發現肌肽可以通過激活AKT2信號通路來增強巨噬細胞清除衰老的角質形成細胞和成纖維細胞的免疫能力,這表明肌肽具備有效護理頭皮的功效潛力。

通過文獻計量學分析,可知肌肽的研究領域還著重于醫藥領域,在頭皮護理方面涉及較少。相關研究機構和學者主要涉及神經病學和急救醫學等方向,其中南京中醫藥大學和錦州醫科大學等科研院所對肌肽的研究較為深入?；谝陨戏治?發現肌肽在護理領域仍大有可為。

總體而言,肌肽在頭皮護理方面表現出顯著的應用前景,具有以下幾個關鍵優勢:增強皮膚防御能力:防御自由基損傷,降低紫外線損傷,減緩皮膚衰老過程。有助于中和自由基,從而降低皮膚老化風險,增強皮膚的抵抗力。減少炎癥:有助于降低氧化應激和炎癥反應,減少皮膚炎癥。防止皮膚直接受到氧化應激損傷,從而降低皮膚損傷和炎癥。有助于保護皮膚不受外在環境因素(如環境污染、紫外線損傷)的影響。促進頭發健康生長:有助于降低氧化應激反應,減少頭發損傷,促進頭發生長,從而提高頭發質量。

最后,頭皮問題需要有全面的護理方法。首先,應選擇適合自己頭皮問題的產品。其次,需要改變生活方式,如避免過度油膩和刺激性食物,保持良好的睡眠衛生,避免長期壓力和焦慮。如果頭皮問題一直存在或逐漸加重,應尋求醫療幫助。頭皮問題不是一夜之間就能解決的,需要長期的努力。只要堅持正確的頭皮護理方式,就能使頭皮更健康,更有活力。