基于雙樣本的抑郁癥和慢性腎病的孟德爾隨機化研究

李振明1 ,劉瑞金2,田 雅3

(1臨沂老年醫院,山東 臨沂 276000;2臨沂市人民醫院;3山東省第一康復醫院)

近年來,抑郁癥和慢性腎病的發病率呈逐年上升趨勢。其發病機制都較為復雜,與遺傳、環境、生活方式等多種因素有關。有研究證實抑郁癥可以導致慢性腎病腎功能惡化,而慢性腎病本身也可以引起抑郁癥狀。關于這兩種疾病之間的確切關系和共同病理生理機制仍存在爭議。孟德爾隨機化是一種常用的研究方法,用于分析基因與疾病之間的關系。該方法通過挖掘全基因組關聯研究(GWAS)數據,分析基因變異與疾病之間的關聯,從而得出基因與疾病之間的關系。其優點在于它能夠避免傳統隊列和隨機對照研究中存在的選擇偏倚和混雜因素,從而更準確地分析基因與疾病之間的關系。本研究采用孟德爾隨機化研究方法,以單核苷酸多態性 (SNPs)作為工具變量,分析抑郁癥和慢性腎病之間的關系。

1 資料與方法

1.1數據來源 本研究數據主要來源于IEU Open GWAS project。其中,抑郁癥的相關數據來自于2018年發表的ukb-d-F5_DEPRESSIO數據包,該數據包包含了來自歐洲人群的361,194個樣本,以及9,518,776條SNP;慢性腎病的數據來源于2015年發表的ieu-a-1102數據包,包含117,165個樣本和2,191,877條SNP。

1.2工具變量選擇 從ukb-d-F5_DEPRESSIO數據集中篩選出滿足以下條件的SNPs:P<5×10-5,連鎖不平衡區域范圍為10,000kb,連鎖不平衡參數(r2)閾值為0.001。采用VariantAnnotation包繪制出曼哈頓的線性圖和圈圖。在篩選過程中,依據F檢驗值剔除弱工具變量,剔除F檢驗值小于10的弱工具變量。最后,利用 Pheno Scanner數據庫逐一篩選并去除掉與遺傳工具變量位點相關的混雜因素。

1.3MR分析 MR使用R4.3.0統計軟件進行數據分析,主要的分析包為Mendelian Randomization,進行了五種常用的孟德爾隨機化檢驗方法,包括Inverse Variance Weighting(IVW)、Weighted Median(WM)、MR-Egger、Simple mode、Weighted mode。IVW檢驗通過對IVs的效應估計值進行加權平均來估計因果效應,將其結果作為最終結果的參考。此外,根據異質性檢驗結果選擇固定模型和隨機模型,繪制漏斗圖看其是否存在發表偏倚。同時采用MR-Egger截距多效性分析,P<0.05為存在水平多效性,若存在則更換工具或者舍棄MR分析。

2 結果

2.1工具變量的選擇 以抑郁癥作為暴露因素,通過設置篩選條件共納入了98條SNPs作為工具變量(見封三圖1),98條SNPs的F值都>10,因而為強的工具變量。

2.2MR分析結果 采用TwoSample孟德爾分析包進行MR分析,以ieu-a-1102數包作為結局變量,最后納入研究共同的13個SNPs。最后得出五種模型,如表1,其中在IVW方法中OR=0.317,五種結果均顯示P>0.05,無統計學意義。MR Egger檢驗β值為正值,其它檢驗均為負值。不能說明抑郁癥和慢性腎病存在因果關系。同時散點圖更為直觀的反應了這種關系(見封三圖2),MR檢驗為正相關,即隨著暴露因素增加,抑郁癥患者發生慢性腎病的概率升高,是其危險因素,但P>0.05,無統計學意義,其余四種檢驗方法不能反應抑郁癥是慢性腎病的危險因素。在森林圖中MR Egger和IVW模型更定性的分析了抑郁癥和慢性腎病因果關系(見封三圖3),顯示MR Egger模型中合并的數據為正相關,為促進因素,但是在IVW模型中沒有明顯的表現出相關性。

表1 五種方法分析了抑郁癥和慢性腎病因果關系

2.3可靠性分析 采用Cochran's Q檢驗分析兩樣本孟德爾隨機化研究的異質性,結果顯示:無論在MR Egger模型(Q=14.20,P=0.222)還是在IVW模型中(Q=18.81,P=0.093),都不存在異質性,采用固定模型得出的結果較為穩定。同時同水平的多效性分析顯示,P=0.0854,證明不存在多效性干擾抑郁癥和慢性腎病因果關系,因而結果較為可靠。最后采用"留一法"進行逐個變量進行剔除,結果顯示其對結果有一定的影響(見封三圖4)。有3個SNPs的結果相似,P值在0附近,而“rs10510491、rs4976236、rs771928、rs841012”與“rs6728644、rs4864302、rs7465530”3條SNPs結果背道而馳,去除掉前4個會對結果產生較大影響。同時漏斗圖的結果顯示(見封三圖5),只有兩個點偏離較遠,基本對稱,因而結果顯示較為分析結果相對可靠。

3 討論

本研究采用了孟德爾隨機化方法,在很大程度上降低了傳統觀察性研究中可能存在的選擇偏倚和混雜偏倚,使得本研究結果更為可靠。但仍然未能證實抑郁癥與慢性腎病之間的因果關系。這可能是因為抑郁癥和慢性腎病的發病機制復雜,受到多種因素的影響,單一的因果關系難以確立。這也可能是由于研究方法、樣本量、研究對象特征等方面的差異所導致。

有較多的研究顯示慢行腎病是抑郁癥的獨立危險因素[1-2],這一結果與部分現有臨床研究存在一定的差異[3-4]。研究顯示,在腎功能正常的中國成年人中,高抑郁癥狀可以加速腎功能的快速下降。在美國人群的確認研究中進一步發現,抑郁癥和慢性腎病之間存在雙向聯系,二者相互促進,加速惡化。是否存在人種和地域差異仍需要進一步研究。國內最新的一項臨床研究顯示,抑郁癥狀的有無與普通人腎功能快速下降及進展為CKD的發生無關[5],和本研究類似。

盡管本研究結果與前期研究未能發現抑郁癥和慢性腎病之間的因果關系相一致,但筆者注意到一些與現有研究存在差異的結果,這些差異可能是由以下因素導致的:①樣本特征和選擇偏倚:本研究樣本可能具有特定的人群特征,如年齡、性別、種族等;此外,樣本選擇偏倚也可能對結果產生影響;②遺傳異質性:抑郁癥和慢性腎病是復雜的疾病,受到遺傳和環境因素的影響,可能存在遺傳異質性,即不同基因變異對抑郁癥和慢性腎病的影響可能存在差異,這也可能導致不同研究之間的差異性結果;③測量誤差和定義問題:抑郁癥和慢性腎病的診斷和測量方法可能存在誤差,不同研究中使用的定義和測量工具可能存在差異,這也可能導致結果的差異性;④未考慮的混淆因素:盡管本研究在孟德爾隨機化分析中努力控制了混淆因素,但仍可能存在未考慮到的因素對結果產生的影響,如生活方式因素、藥物使用、其他健康狀況等。

綜上所述,通過雙樣本孟德爾隨機化研究,筆者未能發現抑郁癥和慢性腎病之間的因果關系。然而,注意到一些與現有研究存在差異的結果,這可能是由于樣本特征、遺傳異質性、測量誤差和未考慮到的混淆因素等的影響。進一步的研究需要考慮這些因素,并擴大研究樣本,以更全面地理解抑郁癥和慢性腎病之間的關系。此外,其他研究方法和數據源的結合可能有助于進一步驗證本結果,并提供更全面的證據。