生物制品治療類風濕關節炎評價新視角

馬小涵，黃麗晶，汪飛，李晨輝

1.河北菲尼斯生物技術有限公司，河北省自身免疫病藥物研究重點實驗室，石家莊 050035；2.石家莊自身免疫藥物技術創新中心，石家莊 050035

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種免疫系統疾?。?］，主要特征表現為關節腫脹、壓痛、滑膜炎癥和骨質破壞［2］及關節滑膜炎性增生，因其病程長、病變呈進展性，晚期常導致關節畸形和功能障礙，是最明顯、最常致殘的關節炎［3］。RA可導致患者關節活動明顯受限甚至軀體殘疾、工作能力喪失、生活質量下降、期望壽命降低，給患者本人、家庭和社會均造成巨大的經濟負擔［4］。因此，對RA 患者采用生物制品治療后停藥復發情況的報道進行綜述，并總結了目前臨床上主要類別的生物制劑和激酶抑制劑藥物停藥后的緩解復發情況，以期為臨床用藥周期及方式提供有效的理論依據及新思路。

1 類風濕關節炎發病機制及治療手段

RA 患者體內存在大量的自身抗原和抗體。自身抗原是具有免疫原性的自身組織成分，在正常的生理情況下，機體存在針對自身抗原的多種類、低水平的自身反應性T 細胞、B 細胞和抗體，可以清除凋亡過程中產生的變性自身抗原，維持內環境穩定。然而，在患者體內，由于內源性或者外源性因素，導致針對某些自身抗原的反應性增強，產生致病性自身反應性T 細胞、B 細胞活化和高滴度的特異性自身抗體，進而引發病理損傷。

RA治療領域已有眾多藥物上市，主要分為傳統改善病情抗風濕藥csDMARDs，如甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），生物DMARDs 藥物，如阿達木單抗、托珠單抗、阿巴西普等，靶向合成DMARDs，如托法替尼等。這些藥物作為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制劑、白細胞介素-6受體（interleukin-6 receptor，IL-6R）抑制劑、Janus激酶（JAK）抑制劑以及T細胞共刺激調節劑等發揮作用，進而阻斷參與RA發生發展的一系列下游促炎細胞因子，緩解炎癥狀態（圖1）。另外，一些激素和非甾體抗炎藥也可用于控制RA癥狀［5］。

圖1 類風濕關節炎發病機制及治療藥物Fig.1 Pathogenesis and therapeutic drugs of rheumatoid arthritis

上述藥物中，對RA 改善作用較明顯的藥物類型為bDMARDs 和tsDMARDs（小分子激酶抑制劑），但是這些藥物大多作用于下游通路，僅能夠延緩病程，不能從源頭上抑制疾病的發生，且停藥后易復發，均需要終生用藥。由于生物制劑和激酶抑制劑存在較大的安全性風險，臨床專家也曾嘗試對達到持續緩解標準（治療最少6個月以上，通常1 年以上）的RA 患者減藥甚至停藥，但結果發現大多數患者在停藥后短期內易復發，需要重新給予治療。

類風濕關節炎的發生源于疾病相關抗原免疫耐受的打破，自身抗原被抗原遞呈細胞遞呈，引起自身反應T 細胞和B 細胞的異常激活，這導致細胞因子和自身抗體的產生，進而激活其他細胞，包括單核細胞、巨噬細胞和滑膜成纖維細胞，產生促炎細胞因子。核因子κB 的受體激活因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）由滑膜成纖維細胞產生，也可由某些T細胞和B 細胞亞群產生，可以誘導單核細胞分化為破骨細胞。破骨細胞導致RA 患者出現關節糜爛，炎癥細胞因子誘導的蛋白酶導致軟骨損失，放射學檢查顯示關節間隙變窄。IL-6抑制劑包括托珠單抗和Sarilumab。TNF 抑制劑包括阿達木單抗、聚乙二醇賽妥珠單抗、依那西普、戈利木單抗和英夫利昔單抗。阿巴西普抑制T 細胞共刺激。Janus 激酶（JAK）抑制劑包括巴瑞替尼、托法替尼和烏帕替尼。它們作用于多種細胞因子（包括IL-6）信號通路分子，抑制JAK-STAT（Janus 激酶-信號轉導器和轉錄激活器）途徑，從而抑制免疫細胞的活化。

2 生物類DMARDs藥物

2.1 阿達木單抗

阿達木單抗作為代表性腫瘤壞死因子ɑ（TNF-ɑ）抑制劑，臨床已有多年應用史，這類藥物上市后顯著提高了患者的臨床緩解率，但是患者需要終身用藥，且尚無支持其停藥的證據。

有研究對達到低疾病活動度（DAS28-CRP＜2.7）的RA 患者使用阿達木單抗單藥治療6 個月以上，停藥第26 周隨訪時可見病情加重，第52 周時僅18.2%的患者保持低疾病活動度，復發率達81.8%。采用阿達木單抗聯合MTX 開放治療6 個月以上，對于達到穩定緩解的患者分別給予阿達木單抗聯合MTX，或MTX 單藥治療共52 周，考察患者病情復發情況［6］。結果發現，停藥12周時，停用阿達木單抗的MTX 組患者復發率達50%；停藥28 周時，復發率高達80%，其中53% 的患者DAS28 變化值超過1.2。這些結果意味著阿達木單抗停藥12周，約一半的患者會經歷復發［7］。

2.2 依那西普

依那西普同樣為代表性TNF-α 抑制劑，與阿達木單抗類似，依那西普同樣需要患者終身用藥，且無法維持停藥后的緩解。

一項研究選用MTX 治療無效的中度活動度RA患者，給予50 mg依那西普聯合MTX治療36周，達到持續的低疾病活動度（DAS28≤3.2）的患者進入后續52周的雙盲期（即停藥研究期）［8］。結果發現，72.4%的患者進入了雙盲期，在88周時依那西普停藥組達到低疾病活動度的患者比例為42.6%，達到緩解標準的比例為29.4%。而另一項研究選用同樣的方法治療至少14 個月，結果顯示依那西普停藥6 周患者即出現復發，停藥12 周80%以上的患者復發，停藥24 周約90%的患者復發［9］。

上述結果表明，阿達木單抗和依那西普作為TNF-ɑ 抑制劑，可以有效地阻斷TNF-ɑ 的致炎作用，使RA 患者降低疾病活動度；然而，由于該阻斷主要作用于下游通路，在停藥12 周左右復發率達到50%以上，即TNF-ɑ 抑制劑可以緩解疾病活動度但并不能使患者達到長期停藥標準。

2.3 阿巴西普

阿巴西普是一種選擇性T 細胞共刺激調節劑，與抗原遞呈細胞上CD80 和CD8 結合，抑制T細胞的激活，在治療RA 時具有較好地臨床緩解能力。已有文獻報道了該藥物的停藥復發情況，提示阿巴西普仍需要長期治療且無法停藥。

有研究采用皮下注射阿巴西普治療12 個月，對達到DAS28-CRP＜3.2 的患者停藥，觀察停藥后復發情況［10］。結果發現，在停藥12個月時76.44%的患者因復發結束了停藥觀察，其余患者參與了阿巴西普再治療，其中達到低疾病活動度的患者停藥12 周即有50%以上的患者復發，停藥24 周約80%的患者復發。在12個月停藥觀察期，隨著停藥時間的延長，各組復發率增高，不能達到長期緩解目標。

2.4 托珠單抗

托珠單抗是一種IL-6 受體拮抗劑，可迅速有效抗炎，阻止骨質破壞。托珠單抗因其較高的臨床緩解率在實際治療中得到廣泛應用，已有研究僅支持托珠單抗長期治療，但尚無依據提示其能夠停藥。

對MTX 響應差的RA 患者，聯合托珠單抗或者單獨使用托珠單抗治療52 周以上，并在第52～104 周對達到維持緩解（DAS28-ESR＜2.6，間隔12 周2 次隨訪達標）的患者停用托珠單抗［11］。結果表明，停藥12 周約50%患者復發；停藥24 周約70%以上的患者復發；52 周內停用托珠單抗的患者聯合組復發率82.5%，單藥組復發率88.5%，且復發患者對托珠單抗重新治療響應良好。另一項臨床研究對長期使用DAMRDs 治療無效的患者進行托珠單抗單藥治療后停藥觀察。結果顯示，托珠單抗單藥治療達到長期低活動度（DAS＜3.2）患者停藥24 周，僅35.1%的患者維持低疾病活動度，復發率約65%；52周時13.4%的患者僅維持低疾病活動度，9.1%的患者維持緩解效果［12］。這些結果顯示，托珠單抗在停藥24 周后患者復發率都達到了60%以上，持續緩解患者較少，大部分患者疾病活動度升高，不能達到長期緩解效果。

3 小分子激酶抑制劑——托法替尼

由于口服的優勢，小分子激酶抑制劑成為RA治療新一代的里程碑藥物，首個以其為靶點的藥物托法替尼已有多年臨床應用經驗，該類藥物的特點是起效快，但是停藥復發相對也較快。托法替尼作為一種JAK 抑制劑，可有效抑制JAK1 和JAK3的活性，阻斷多種炎性細胞因子的信號轉導。

在一項研究中，對MTX 響應不足的患者，先給予托法替尼聯合MTX 治療52 周，其后達到緩解標準的患者停用MTX 或托法替尼。結果發現，托法替尼停藥4 周后，達到緩解的患者比例降低至66.7%，停藥12 周降至33.3%，這說明有60%以上的患者停藥12 周病情會復發［13］。而短期治療后即停藥的研究表明，托法替尼10 mg 連續給藥12 周，此后將患者分為連續給藥組（單藥/聯合MTX）和間斷給藥組（停藥2 周，再給予單藥/聯合MTX）。結果表明，與連續給藥組相比，間隔給藥的患者ACR20（參照美國風濕病學會標準參數有20% 的改善）、ACR50（50% 的改善）和ACR70（70%的改善）的達標率明顯降低，停藥后患者病情加重地更快［14］。

4 展望

隨著生物技術的發展，自身免疫疾病的發病機制逐漸被揭示，免疫學的研究進展推動了TNF抑制劑的出現，隨后IL-6受體抑制劑、免疫檢查點調節劑（阿巴西普）、B 細胞消耗劑（利妥昔單抗）等生物制劑陸續出現。隨后引入的關鍵信號轉導途徑，特別是JAK激酶抑制劑，進一步擴大了生物技術藥物的應用范圍。上述藥物的出現，大大延緩了類風濕關節炎的疾病進程，并在目前的實踐中實現了部分患者藥物維持下的疾病緩解。

然而，上述生物藥物的停藥觀察研究結果呈現了2 個重要的特點：①需長期給藥才有可能達到停藥標準，例如已上市的生物制劑和激酶抑制劑均需要給藥至少半年以上，并且一般在持續達到緩解之后，才能達到停藥標準；②藥物具有較好的緩解病情效果，但在停藥后很快復發，對于達到停藥標準的患者，停藥后12 周的復發率高達50%，停藥24 周達70%以上，停藥1 年達80%以上。究其原因，以生物制劑和激酶抑制劑為代表的現有治療手段，主要從RA 發病的共同下游靶點（common final pathway）進行治療，只能暫時控制RA 患者的疾病癥狀，并不能從根本上阻斷RA患者對自身抗原的識別。盡管患者長期用藥（至少6個月，多數1年以上）后病情穩定，實際上只是患者體內炎性環境有所下調后臨床癥狀減輕，抗原對T 細胞的激活能力并未降低，目前的藥物僅對T 細胞激活之后下游的炎性信號進行了抑制。因此，患者一旦停藥，自身抗原短期內將大量激活致病性T細胞，下游的炎性信號重新活化，患者體內免疫微環境又回到治療前的狀態，推測這是已上市藥物停藥后患者病情短期內（12 周內）復發的重要原因。類風濕關節炎仍有相當大的未滿足需求，包括許多患者對現有藥物治療的部分反應或無反應，無法實現免疫穩態或無藥物緩解，且關節組織一旦受損則難以逆轉［15］。

無藥物緩解是類風濕性關節炎的重要治療目標［16］，下一個飛躍將是治療方法的開發，通過最小治療甚至無藥物治療方案來維持疾病緩解，這依賴于誘導免疫耐受而不是單純抑制免疫系統［17］。目前，已有研究表明重建免疫耐受有可能通過抑制自身反應性效應T 細胞的活性和數量，阻止自身免疫反應引起的組織損傷；同時誘導調節性T細胞活化和增殖重新建立機體對自身抗原的外周耐受，而不產生廣泛的免疫抑制效果，從而徹底阻斷疾病的發展，達到持續穩定的無藥緩解狀態。針對重建免疫耐受的一些探索研究包括自體致耐受樹突細胞療法、自身抗原變構肽、mRNA 疫苗等［18-19］，這些新興的生物技術有望為自身免疫疾病治療提供全新療法，實現重大突破。