兒童肛周瘺管型克羅恩病的臨床特征及預后

方優紅 羅優優 張瑞方 成琦 陳潔

（浙江大學醫學院附屬兒童醫院/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/國家兒童區域醫療中心 1.消化內科；2.放射科，浙江杭州 310052）

近年來，我國兒童克羅恩?。–rohn's disease,CD）的發病率逐年增高，CD患兒合并肛周病變比例較高，甚至高于成人CD患者［1］，但目前缺乏關于兒童CD 肛周病變的相關研究。成人CD 患者肛周病變主要表現為肛周皮贅、中心性肛裂、肛周膿腫、肛瘺或狹窄，發生率為8%～62%［2-3］，而兒童CD肛周病變發生率為13.6%～62%［4］。肛周病變發生率報道差異較大，可能與對肛周病變的認識、評估方式及影像學檢查方法等有關。肛周皮贅和肛裂一般無需特殊治療，而瘺管型肛周病變，尤其是復雜性肛瘺，需要積極的藥物及手術干預。

CD 合并瘺管型肛周病變又稱為肛周瘺管型克羅恩?。╬erianal fistulizing Crohn's disease,pfCD）。pfCD 與疾病嚴重程度、生物制劑使用和腸道手術比例增加有關。本研究對我中心2015 年4 月—2023 年4 月期間診治的pfCD 患兒的臨床資料進行回顧性分析，分析其臨床特征、治療及預后，從而為更好管理pfCD患兒及改善預后提供實踐證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選擇2015年4月—2023年4月期間在浙江大學醫學院附屬兒童醫院診斷為CD的患兒為研究對象。CD診斷標準依據2014年歐洲兒科胃腸肝病營養學會的診斷標準［5］及2019 年中國《兒童炎癥性腸病診斷和治療專家共識》［6］。納入標準：（1）發病年齡6～17 歲；（2）初診時有肛周影像學檢查（磁共振成像或肛周超聲）；（3）規范治療，隨訪資料完整。排除標準：（1）隨訪過程中修正診斷不符合CD；（2）合并嚴重感染、淋巴瘤等腫瘤性疾病。研究期間共診斷176 例CD 患兒，去除資料不完整者14例，修正診斷不符合CD者20例，最終共納入142 例CD 患兒。根據在初診及隨訪過程中是否發生瘺管型肛周病變，分為pfCD 組（60例，42.3%）和非pfCD組（82例，57.7%）。

本研究經我院倫理委員會批準（2023-IRB-0065-P-01）。

1.2 資料收集

通過醫院電子病歷系統，收集患兒的一般信息、肛周影像學檢查結果、內鏡檢查結果、實驗室檢查結果、治療藥物（包括抗生素、生物制劑和免疫調節劑）和手術治療情況。收集兒童克羅恩病疾病活動指數（pediatric Crohn's disease activity index,PCDAI）［7］和克羅恩病內鏡嚴重程度評分（Crohn's disease endoscopic index of severity,CDEIS）［8］。PCDAI<10.0 定義為緩解期［9］，CDEIS<3 分為內鏡下緩解［10］。CD 病變范圍根據巴黎分類［11］。

1.3 肛瘺分型及定義

肛周病變的診斷根據體格檢查、肛周影像學檢查（磁共振成像或肛周超聲）或者麻醉下肛周病變探查術。

肛瘺分型：根據美國胃腸病學會分型，分為簡單性肛瘺和復雜性肛瘺［12］。簡單性肛瘺：低位肛瘺（包括淺表型、低位括約肌間型和低位經括約肌間型），僅有單個瘺管，不合并肛周膿腫、直腸陰道瘺或肛管直腸狹窄。復雜性肛瘺：高位肛瘺（高位括約肌間型、高位經括約肌間型、括約肌上型和括約肌外型），可存在多個瘺管，可合并肛周膿腫、直腸陰道瘺或肛管直腸狹窄［12］。

1.4 統計學分析

應用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析。正態分布的計量資料用均數±標準差（），組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態分布的計量資料用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料用例數和百分率（%）表示。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒基線資料比較

pfCD 組患兒男性比例、年齡別身高Z 評分高于非pfCD 組（P<0.05）。病變范圍按照巴黎分類，pfCD 組累及結腸、小腸結腸比例，以及合并上消化道病變比例高于非pfCD組（P<0.05）。兩組患兒初診年齡、初診時年齡別體重指數Z 評分、初診PCDAI評分和初診CDEIS評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患兒基線資料比較

pfCD組患兒中，以瘺管型肛周病變為CD首發表現的19 例（32%），消化道癥狀和瘺管型肛周病變同時為CD 首發表現的36 例（60%），其余5 例（8%）瘺管型肛周病變在病程中出現。以瘺管型肛周病變為CD 首發表現患兒的初診時PCDAI 和CDEIS 評分分別為15.0（12.5，22.5）和1.4（0.2，6.3）分，低于以非瘺管型肛周病變為首發表現的患兒［分別為30（18.7，37.5）、8.8（3.0，18.4）分］，差異有統計學意義（分別Z=-2.90、-2.38，P=0.003、0.016）。

2.2 pfCD組患兒肛周磁共振成像和肛周超聲檢查結果比較

58 例pfCD 患兒初診時進行了肛周磁共振成像檢查，瘺管型肛周病變檢出率為67%（39/58）；50例初診時進行了肛周超聲檢查，瘺管型肛周病變檢出率為88%（44/50）。48例初診時同時行肛周磁共振成像和肛周超聲檢查，79%（38/48）患兒兩者均檢出瘺管型肛周病變。

2.3 兩組患兒的藥物治療

pfCD 組88%（53/60）患兒使用英夫利西單抗（infliximab,IFX）誘導緩解治療，95%（55/58）使用IFX 維持緩解治療；而非pfCD 組63%（52/82）患兒用全腸內營養（exclusive enteral nutrition,EEN）誘導緩解治療，45%（34/75）用IFX維持緩解治療。pfCD 組患兒IFX 誘導緩解和維持緩解治療比例均高于非pfCD組（P<0.001），見表2。

表2 兩組患兒治療及預后比較 ［例（%）］

57 例（95%）的pfCD 患兒合并使用抗生素治療，其中2 例使用了頭孢曲松靜脈滴注治療，1 例使用萬古霉素靜脈滴注治療，其余54 例均使用靜脈滴注或口服甲硝唑抗感染治療。pfCD 患兒使用抗生素中位時間為1.0（0.5，2.0）個月。

2.4 pfCD組患兒的手術治療

隨訪54 周，pfCD 組患兒38%（23/60）為簡單性肛瘺，62%（37/60）為復雜性肛瘺。復雜性肛瘺患兒84%（31/37）行手術治療，其中30%（11/37）行非切割性肛瘺掛線引流術，32%（12/37）行肛瘺非切割性掛線引流術及肛周膿腫切排術，14%（5/37）行肛周膿腫切排術，8%（3/37）行肛周膿腫切排及瘺管切除術，16%（6/37）未行手術治療。18 例（49%）患兒行2 次及以上手術治療。復雜性肛瘺患兒手術治療比例、肛瘺非切割性掛線引流術比例高于簡單性肛瘺患兒（P<0.05），見表3。

表3 簡單性肛瘺和復雜性肛瘺患兒治療及預后比較 ［例（%）］

2.5 pfCD和非pfCD組患兒預后

治療54 周2 組患兒黏膜愈合率和臨床緩解率差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。治療54周pfCD 患兒瘺管愈合率為57%（34/60），其中復雜性肛瘺患兒瘺管愈合率低于簡單性肛瘺患兒（P<0.05），見表3。

3 討論

CD 患者肛周病變發生率高，既往研究發現不同種族CD患者合并肛周病變的比例不同，文獻報道黑人和亞洲人肛周病變發病率高于白人［13］。新西蘭一項基于人群的研究顯示所有形式的肛周病變總發生率為26.5%［14］。本研究pfCD占CD患兒的42.3%，高于文獻報道［14］，可能與人種、年齡和檢查手段不同有關。本研究中所有CD患兒在初診時均進行肛周磁共振成像或肛周超聲檢查，肛周病變檢出率相對較高。pfCD 的發生有明顯的性別傾向，一項多中心的研究表明，男性CD患者pfCD好發［3］，本研究結論與之一致。

本研究中pfCD組患兒病變范圍根據巴黎分類，結腸、小腸結腸累及比例高于非pfCD 組，而小腸累及比例低于非pfCD組，可能與CD患兒瘺管的發生機制有關，結腸受累的CD患兒更容易發生肛周瘺管型病變；pfCD 組患兒合并上消化道病變的比例顯著高于非pfCD組，提示pfCD組患兒病變范圍更廣泛。兩組患兒初診時，年齡別體重指數Z 評分、PCDAI 和CDEIS 評分相比差異無統計學意義，提示兩組患兒在疾病嚴重程度上相近。而pfCD 組年齡別身高Z 評分較非pfCD 組高，可能與pfCD 患兒因肛周病變更容易被早期診斷并積極治療，從而對身高的影響較小有關。

一項對296例兒童CD患者的回顧性研究發現，40%的CD 患兒診斷時即為pfCD，隨訪8.5 年，10%的患兒進展為pfCD，平均進展為pfCD 的時間為3.5 年，主要危險因素為合并非pfCD 肛周病變，如皮贅、中心性肛裂［3］。本研究中32%的患兒以瘺管型肛周病變為CD首發表現，起病時無明顯消化道癥狀，8%的患兒則在病程中出現瘺管型肛周病變。因此，對無明確繼發性因素出現肛周瘺管型病變的患兒，需警惕是否合并消化道癥狀，即使無明顯消化道癥狀，也需警惕CD可能，需積極隨訪，必要時需內鏡檢查，從而早期診斷CD。而CD 患兒治療過程中，也需要嚴密隨訪肛周病變的情況。本研究中以瘺管型肛周病變為CD首發表現的患兒，初診時CDEIS 和PCDAI 評分均顯著低于以非瘺管型肛周病變為首發表現的患兒，提示當發生肛周瘺管型病變時疾病活動指數及腸道炎癥仍較輕，CD 的瘺管型肛周病變發生與腸道炎癥的嚴重程度并不完全相關。以肛周瘺管型病變為首發表現的早期CD 患兒是否需要積極治療腸道病變，提早治療是否能改變疾病的進程目前尚無文獻報道。

肛周病變主要通過臨床癥狀、體格檢查和肛周影像學檢查診斷，推薦磁共振成像和麻醉下探查作為CD患兒肛周瘺管型病變的首選檢查［15］。超聲檢查因簡單方便，也可以作為肛周病變的檢查及隨訪檢查，但是比較依賴于檢查者的經驗及肛周病變的位置和類型。本研究中，79%的pfCD 患兒超聲檢查和磁共振成像對肛周病變的檢出情況相符。超聲檢查容易實施、經濟，可以作為簡單性肛瘺的隨訪手段之一，而對于復雜性肛瘺超聲檢查不能準確評估肛瘺的情況，需要結合磁共振成像及麻醉下探查診斷及評估。

推薦復雜性肛瘺的CD患兒早期使用生物制劑治療，尤其是腫瘤壞死因子-α 抑制劑治療，并且早期行肛瘺非切割性掛線引流術聯合抗感染治療，能增加肛周瘺管型病變的愈合率［16-17］。IFX 為CD患兒最常用的腫瘤壞死因子-α 抑制劑，本研究中88%的pfCD 組患兒以IFX 誘導緩解治療，同時聯合甲硝唑抗感染，復雜性肛瘺患兒應早期積極行肛瘺非切割性掛線引流術；而非pfCD 組患兒大部分疾病處于輕中度活動，采用了EEN 誘導緩解治療。維持治療階段的pfCD 患兒95%繼續使用IFX維持緩解治療，比例高于非pfCD 組。文獻報道亦顯示兒童pfCD 患兒長期隨訪中生物制劑使用率更高，合并使用免疫抑制劑比例高［3］。對于復雜性肛瘺患兒，早期應用生物制劑聯合手術干預可以減少肛瘺的復發［18］，聯合使用免疫抑制劑增加肛瘺的愈合［19］。CD患兒因起病年齡小，容易合并各種感染，IFX聯合免疫抑制劑治療容易增加感染的風險，因此，本中心更多采用IFX 單藥維持治療，以減少聯合免疫抑制劑治療帶來的不良反應。

本研究的局限性和不足主要有：（1）本研究為單中心回顧性分析，患兒來自一所兒童?？漆t院，研究對象存在選擇性偏倚可能，pfCD 患兒比例較高。（2）pfCD 患兒的治療方案、手術治療適應證不同中心有一定差異，無法比較不同治療方法對pfCD 的治療效果差異。（3）盡管肛周超聲的檢查醫生相對固定，仍有可能因檢查醫生不同，導致檢查結果不一致。肛周超聲對高位肛瘺檢出率低，存在漏診可能。（4）pfCD 患兒肛周病變容易復發，目前隨訪時間短，尚無法了解長期的治療及預后。

綜上，pfCD在兒童CD中發生率高，男性患兒更好發，pfCD 患兒與非pfCD 患兒病變范圍不同，而疾病活動指數及內鏡嚴重程度上兩者相似。pfCD 患兒中絕大部分為復雜性肛瘺。復雜性肛瘺患兒IFX使用及肛瘺非切割性掛線引流術治療比例顯著高于簡單性肛瘺患兒。兒童CD患兒需要密切隨訪，注意病程中pfCD發生。

作者貢獻聲明：方優紅負責數據收集、分析及論文撰寫，羅優優負責論文修改，張瑞芳負責肛周磁共振成像閱片，成琦負責數據收集，陳潔負責研究設計。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。