3D打印鈦合金在口腔頜面部術后骨缺損修復中的應用進展

張彤媚 嚴穎彬 羅 睿 李瑞欣 劉 浩

口腔頜面部手術切除后形成的骨缺損，很難自行修復，如不使用其他手段進行修復，將對患者術后的生存質量造成極大的困擾。目前，在臨床上血管化骨皮瓣移植是修復頜面骨缺損的金標準，但因取骨量有限、開辟第二術區、供區疼痛、出血、塑性困難等缺點而受到限制[1]。因此，人們開始使用植入體修復頜骨缺損，鈦合金因具有力學性能佳、耐腐蝕性強、生物相容性佳、重量輕、無磁無毒等優點[2]，成為骨科以及口腔頜面外科應用最廣泛的生物材料之一[3，4]。但鈦合金由于自身性能以及傳統加工工藝的限制，仍然存在一定的不足。首先，傳統方法制備的醫用鈦金屬生物活性不佳，無法完成良好的骨整合[5]；其次，鈦合金的摩擦系數較大，耐磨性能差，因而在植入狀態下比不銹鋼和鈷基合金更易遭受磨損的破壞[6]；最重要的是遠高于骨組織的彈性模量會產生明顯的應力遮擋，長期植入后易導致骨組織因受力減少而發生骨質疏松和內植物松動[7]；并且由于頜面部肌肉及骨骼的個體差異化較大，因此通用化、標準化的成品鈦板，常常與患者頜骨的曲面形態匹配不佳導致力學相容性不好，總體失敗率較高[8]。因此，如何同時兼顧鈦合金的力學性能和生物相容性目前仍是一大難題。

近年來，3D 打印技術（又稱增材制造技術）迅猛發展[9]，其具有仿真度高、個性化按需打印等優點，現已成為新的研究熱點。不同于傳統鑄造方法，3D打印可以精確的控制鈦合金支架的形狀、孔隙率、孔徑，并在術前利用患者計算機斷層掃描圖像（computerized tomography，CT）構建患者頜骨的3D模型，對模型進行評估和手術模擬，根據骨缺損形狀個性化打印植入體，從而優化手術流程，減低術后并發癥?，F介紹3D 打印鈦合金修復體在口腔頜面部術后骨缺損修復中的應用現狀、不足及改善方法，以期為修復口腔頜面部術后骨缺損提供參考。

一、應用現狀

1.植入部位

近年來，有關3D打印的個性化顱頜面重建植入物的報道越來越多。以前的大多數研究都集中在顱骨[10]，現在有關于下頜骨以及面中部骨缺損（包括眶底，上頜骨和牙槽骨，顴骨）的報道越來越多。

2.術前計劃

可以采用CT 數據獲取患者的解剖信息。二維CT 數據以數字成像和醫學通信（digital imaging and communications in Medicine，DICOM）格式保存。DICOM 格式的CT 數據被導入圖像處理軟件（如Mimics、3D Systems D2P、Simpleware ScanIP、Vitrea 等），轉化為STL 格式的文件。然后利用計算機輔助設計（computer - aided design，CAD）軟件（如3D Systems、Geomagic、Freeform、Materialise 3-Matic 等）進行3D 建模，設計植入體以及切割導向器的3D 建模文件，并將其導入3D 打印系統中，進行打印。同時還可以使用手術計劃模擬軟件（如Materialise CMF、ProPlan、3D Systems VSP、CMF、KLS Martin IPS CMF、 MedCAD AccuPlan、OsteoMed Digital、Surgical Planning）來模擬/評估植入物放置和手術治療方案[3]。

3.打印技術

選擇性激光熔化（selective laser melting，SLM）和電子束熔融（electron beam machining，EBM）是目前最常用于金屬粉末成型的3D 打印技術。SLM 技術是使用粉末金屬、輻射加熱器和計算機控制的激光器逐層遞增地構建物體的。打印時，放置具有精確厚度（通常為0.1 mm）的固定粉末層，然后根據CAD 文件引導和編程高功率激光器以熔化金屬粉末。通過這種方式，對象在層中逐步構建，直到過程完成[11]。EBM 和SLM 的主要區別在于，EBM 使用電子束熔化鈦粉，而SLM 使用激光束。電子束熔深大，導致每層厚度大，粉末粉徑大，使其成形效率較高，但精度較低，常需表面處理，而SLM 技術制造件有更好的表面質量和結構細微特征。SLM技術可以完全熔化金屬粉末，得到全致密結構，表面成形精度可達30～60 μm，尺寸精度可達±0.1 mm[12]。SLM 在惰性氣體下融化成型，而EBM 為了維持電子束的強度，必須在高真空下工作，因此可以防止某些具有高反應性的金屬或合金與空氣中的氧氣或其他化學物質接觸產生雜質，確保3D 打印產品的完整性[13]。同時EBM 在控制零件殘余應力方面好于SLM，因此零件變形和應力開裂的情況會更少一些。

4.倫理及臨床應用審批

隨著3D打印鈦合金植入物的發展，它也帶來了新的安全方面的倫理問題。當對3D 打印鈦合金植入物進行人體試驗時，除了知情同意、利益、風險分析等常規環節外，需要做更多考慮的主要是植入物長期影響的不確定性以及出現問題時的責任。根據國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心2022年頒布的高強韌性純鈦骨科內固定植入物注冊審查指導原則[14]，3D 打印的鈦合金植入物需經過各項性能研究：物理及機械性能（如材料的拉伸、壓縮、彎曲、各向異性、疲勞性能和強度等）?；瘜W/材料表征研究（如元素含量、晶粒尺寸等）、生物安全性、磨損性、耐腐蝕性、滅菌性能，以及動物實驗驗證后方可進行臨床審批。

5.應用方式

（1）下頜骨缺損

①個性化定制重建鈦板

術中徒手彎制或術前預彎制鋼板修復頜骨缺損耗時且精度有限，術后效果很大程度上依賴外科醫生的技巧和手術的復雜程度。臨床上常因鋼板彎曲角度與頜骨輪廓匹配不佳而導致術后骨愈合不良，最終導致鋼板暴露[15]。隨著3D 打印技術的發展，術者可以通過對患者進行虛擬手術計劃（virtual planning，VP）設計并打印個性化重建鈦板，它能完美的適配骨缺損部位的輪廓，達到較好的骨整合效果。對142例采用預彎/預成型鈦板和定制個性化鈦板聯合腓骨皮瓣重建下頜骨缺損的患者進行比較時，作者發現個性化3D打印鈦板組的并發癥發生率較低，再次手術的概率較小[16]。

打印個性化重建鈦板之前，要根據患者的CT數據，進行VP[17]，該技術通過分析截骨部位及供體移植物的三維數據，來達到重建最佳的幾何結構、優化植入物與骨接觸，保留游離皮瓣的血液供應的目的。VP 過程中，一般使用健康的對側骨創建修復模型，該模型除了可以幫助完成鈦合金植入物的個性化定制外，還可以設計并3D打印切割導向器。切割導向器一般使用生物相容性材料制成，用于指導術中腫瘤切除以及移植骨的獲取，在指導截骨角度的同時，還可以保護周圍軟組織以及某些特殊結構（如下牙槽神經[18]）。手術中，導向器可以固定在頜骨上（圖1），以協助暴露術區，從而幫助術者完整切除腫瘤以及對齊供體組織的截骨線[19，20]，也可以固定在供體區[20]，設計移植物形狀和截骨線，從而精準的切取移植物。

圖1[19] 手術裝置的虛擬設計

與預彎鈦板相比，使用定制設計的鈦板減少了術中時間和缺血時間[19]，這可能是因為將切割導向器臨時固定到骨上的螺釘孔可以作為鈦板固定孔發揮雙重作用，并且由于植入物與頜骨的優化對齊，創建了更高效的操作流程。同時，與傳統手術相比，VP 指導的個性化鈦板的重建效果能使植入物與原始下頜骨更加匹配，有文獻報道術后12 個月，重建下頜骨下緣相對于天然下頜骨的矢狀面上觀察到的位移有5.26 mm，在冠狀面僅有3.87 mm的后縮[19]。

②個性化定制微型鈦板

3D 打印的個性化微型鈦板在修復頜面部骨缺損時也需要VP 的指導。2022 年Kreutzer 等人[20]在腓骨切割導向器和下頜骨打孔導向器的指導下（圖2），利用3D 打印的4 孔微型鈦板和2.0 mm 非鎖定螺釘（螺釘長度7 mm）對腓骨肌皮瓣的每個節段進行固定，術后骨愈合良好，無鈦釘或鈦板暴露，且術后通過二期牙列重建恢復了患者的咬合功能。Du等人[21]開發了一種系統的3D 打印微型鈦板聯合骨瓣修復顱頜面缺損的方法，他們通過Solidworks開發了一種便于外科醫生操作的模組，并使用有限元分析（finite element analysis，FEA）來優化設計，同時對鈦合金支架進行表面處理，促進植入體與骨界面的骨整合，成功地進行了41 例手術，同樣縮短了手術時間，降低了術后并發癥的發生率。

圖2[20] A-B：在下頜骨缺損處（橙色）和腓骨（綠色和藍色）放置切割和鉆孔導向器，導軌包括用于臨時導軌固定的孔以及用于微型鈦板固定的孔；C：上頜牙列的可視化（紫色）和下牙列的牙齒設置（粉色），用于規劃牙種植體插入，1、2和3為截骨線；D：個性化 3D打印微型板的最終重建結果

圖3 A[24]：腓骨骨肌皮瓣和鈦網植入物重建下頜骨缺損；B-C[25]：個性化鈦合金托盤填充了自體髂骨移植物，修復下頜骨缺損

目前尚缺乏比較下頜骨重建板和微型鈦板區別的前瞻性隨機對照研究，但有的文章認為，微型鈦板固定后，骨不連頻率似乎較低[22]。固定技術之間的差異可能由不同的生物力學原理來解釋，經過體外生物力學分析[23]，有學者認為微型鈦板固定比傳統和個性化3D打印重建鈦板固定，允許更多的節段間微移動。然而，在使用游離皮瓣修復下頜骨缺損的情況下，這一假設的體內證據仍然缺乏。

③為移植物制造空間支架

通過3D打印為骨移植物制造空間支架，可以將骨移植物保持在適當位置，直到其與宿主骨發生整合。2012 年，Hou 等人[24]利用3D 打印的鈦網作為空間支架，以腓骨肌皮瓣為骨移植物重建了15 例患者的下頜骨。Singare 等人[25]利用3D 打印方法設計了一種個性化鈦合金托盤，其內填充了自體髂骨移植物，以松質骨顆粒作為基底，髂骨皮質骨結合兩側骨斷端作為個性化托盤的“蓋子”，完成了下頜骨的重建，該作者認為填充松質骨的鈦托盤技術減少了自體骨采集量，還允許在術前進行植入物放置測試，使植入物能夠準確定位。

（2）面中部缺損

廣泛切除腫瘤后的面中部重建通常延伸到眼眶及牙槽骨的區域，內側可累及到鼻骨。Brown[26]將面中部缺損分為Ⅰ-Ⅳ類，Brown 還進一步指出，單一的皮瓣手術無法重建較大的Ⅲ類缺損，這種缺損需要骨皮瓣聯合植入物治療。許多學者認為[27～29]，關于復雜的面中部缺損，只有在CAD 技術的幫助下，才能獲得恢復面中部對稱性和預防眼球內陷的手術效果。

在上頜Ⅲ類缺損的修復過程中。骨移植物的輕微錯位不僅會導致美學不佳，而且還會導致患者的功能損傷，如眼球內陷、眼瞼外翻、復視或眼球運動異常等。同時，骨移植物還應在假體的理想位置并提供足夠的骨體積，以實現二期的牙列重建。Mertens 等[30]（圖4）在VP 和術中手術導航的指導下，以患者健全對側數據創建了修復模型，將用于支撐面中部的鈦植入體和用于重建眶底的鈦網分開設計，聯合肩胛骨皮瓣重建了上頜Ⅲ類缺損，使鈦植入物近乎接近原始形狀地替換了顴骨、牙槽骨和眶壁，并在后期完成了牙列重建，恢復了患者的咀嚼功能。

圖4[30] 個性化專用鈦植入物重建上頜骨Ⅲ類缺損

顴頜支托修復對上頜Ⅲ類缺損的重建非常重要。有學者[31]認為如果使用髂骨或肩胛骨瓣重建Ⅲ類缺損，則可以使用成品鈦網修復眶底。如果用腓骨重建上頜牙槽骨，成品鈦網不夠堅固，無法恢復顴頜支托，因此他們使用厚1 mm 的個性化3D 打印鈦網，可以在恢復輪廓的同時恢復顴頜支托，并可用于固定腓骨瓣。

因此，對于腫瘤切除引起的面中部缺損，從美學和功能方面來說，個性化鈦修復體可以作為上頜骨重建的良好選擇。

二、不足之處及鈦合金自身優化方法

1.不足之處

力學相容性不佳及生物活性不足是導致鈦合金植入失敗的主要原因。首先，鈦合金植入體常因其設計不合理、植入體與下頜骨斷端骨組織的生物力學不匹配等原因導致修復體失敗，故而無法在臨床上廣泛推廣[32]。其次，對于個性化鈦合金修復體的數字化設計沒有一個標準的使其結構符合修復體生物力學要求的工作流程，從而導致修復體與下頜骨固有的應力分布不同，尤其在延伸及固定部分附近會出現應力集中[33]。由于應力過分集中而引起修復體的斷裂、螺釘松動、植入物周圍發生骨吸收等是下頜骨修復重建手術失敗常見原因。再次，由于鈦合金的生物惰性，缺乏成骨能力及成血管能力。因此，單純鈦植入體的骨整合能力不佳。

2.鈦合金自身優化方法

（1）多孔結構

多孔鈦合金可以降低彈性系數并模擬自然骨的強度，從而防止應力遮擋[7]，而且其微孔結構有利于新生骨長入，使其形成牢固的機械鎖結，極大提高了植入物的長期穩定性。目前已有多位學者將3D 打印多孔鈦合金的植入物應用于下頜骨重建中[34～36]，但涉及的病例均較少，術后觀察的時間也較短，僅有一例患者的術后觀察時間達到了4 年[34]。同時，多孔參數對多孔鈦合金支架的力學性能及生物相容性影響尚在研究之中，這些參數包括：多孔支架的幾何形狀、孔徑、孔結構、孔隙率、互連性、孔隙方向和曲折度等多項因素。

例如，多孔鈦金屬支架的彈性模量可通過調整孔隙率進行調整[37]，低孔隙率金屬支架的彈性模量較高，由于應力遮擋作用，可能導致支架周圍骨的松動和溶解。增加孔隙率和孔隙連通性可以促進細胞在支架內的滲透和遷移以及毛細血管的形成，從而更有利于細胞的遷移和分化[38]。然而，隨著孔隙率的增加，支架的抗壓強度呈指數下降，在反復的小應力刺激下，支架更容易破裂。同樣，孔徑對支架的影響也有爭議。小孔有利于細胞黏附和分化，但過小的孔隙也會阻礙營養物質的運輸，阻礙毛細血管的生長，而大的孔隙雖有利于細胞和間質液體的滲透和滲透，但過大的孔隙中骨組織的生長速度較慢[39]。

但有學者認為，多孔與實心結構各有優缺點，多孔支架在生物力學方面更有優勢，但多孔支架與周圍組織的摩擦系數很高，如果有再次手術的可能，最好是制作實心結構，否則取出困難較大[40]，而且該學者還認為由于多孔支架在插入時會對軟組織造成較大損傷，因此可用實心結構進行美學修復。

（2）表面改性

許多研究試圖通過表面改性（物理及化學改性）和添加生長因子的方法來改善鈦支架的成骨效果。較為常見的物理表面改性主要包括噴砂酸蝕、激光處理、電解蝕刻、物理氣相沉積、離子注入、表面陶瓷化等。如Wild 等研究了三種表面：未經處理，噴砂處理和使用酸蝕刻的噴砂處理，發現噴砂處理及酸蝕刻處理，能夠顯著增加骨結合的強度[41]。Klos[42]等人利用飛秒激光制備了兩種納米結構-波紋結構和尖錐結構與微納復合結構進行了對比研究，發現該技術能增加表面的潤濕性及蛋白吸附能力，并誘使干細胞收到基于形狀的機械約束，從而促進成骨分化?；瘜W改性主要包括酸堿處理、陽極氧化、溶膠凝膠、化學氣相沉積等制造表面涂層的方法。如：Brie 等[43]使用sol-gel 工藝在多孔鈦合金植入物上形成生物陶瓷涂層（Ca P），EX等[44]在多孔鈦支架的表面進行介孔生物活性玻璃（MBGS）涂層并進行熱處理等等，均可以有效地提高多孔鈦支架的表面的成骨性能。通過將生長因子等物質固定在鈦合金表面，可以達到誘導細胞定向分化的目的，如RYU等[45]通過在鈦植物表面添內加了rhBMP-2，增強了植入物的成骨能力。Zhao 等人[46]將3D 打印鈦植體與白細胞介素4 結合，調節了巨噬細胞極化，促進了骨再生和血管生成。

三、總結和展望

在頜面外科術后骨缺損領域，3D 打印可以減少術中時間和血管缺血時間，大量數據表明對患者整體預后有積極影響。期望在未來，①隨著內部軟件和工作流程的開發，改良植體設計與臨床操作的流程，降低費用和時間成本的同時，進一步完善臨床上的效果，使完美重建成為現實。②嘗試使用骨以及血管更易長入的微觀及表面結構，并使其生物力學特性與人體骨骼相近，并期望能研究多孔結構各項參數，如孔徑、孔結構、孔隙率等的最佳組合。