復方守宮散輔助治療晚期結直腸惡性腫瘤的療效觀察

馬 佳,孫葉晗,陳友謀,祝永福

(1.安徽中醫藥大學第一臨床醫學院,安徽 合肥 230031;2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科,安徽 合肥 230031)

結直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤,其預后目前尚不理想,嚴重威脅患者生命健康。近年來,隨著中國經濟水平的發展和居民生活飲食習慣的變化,結直腸癌發病率逐漸升高,已位居中國惡性腫瘤發病率的第3位[1]。早期治療該病的主要方式為手術,對于晚期患者,化學治療是控制疾病和延長生存期的常用方法之一。然而,化學治療誘導的毒性會導致各種并發癥,增加化學治療失敗的風險,使得患者的機體免疫功能低下,并處于虛弱狀態,也對患者長期的生存質量產生負面影響?，F代醫學認為,腫瘤治療過程中殺傷腫瘤與保護機體的免疫功能具有同等重要作用。因此,在晚期腫瘤的治療中,如何平衡療效與毒性及不良反應,是目前治療的研究方向。復方守宮散屬于中藥復方制劑,通過藥物之間的協同作用,發揮多途徑、多環節、多靶點的綜合抗腫瘤作用[2-3],臨床應用效果良好。故本研究采用復方守宮散聯合化學療法治療晚期結直腸癌患者,觀察其臨床療效及對患者免疫功能、生活質量的影響。

1 臨床資料

1.1 納入標準 ①根據美國國家綜合癌癥治療網絡臨床指南(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)[4],經組織病理學檢測,明確診斷為晚期結直腸癌;②東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體力狀況評分為0～2分;③經基因檢測顯示KRAS基因發生突變者;④常規檢查無化學治療禁忌證。

1.2 排除標準 ①不滿足上述納入標準者;②對本研究使用的藥物存在禁忌者;③有嚴重出血傾向,或合并肝腎功能不全、心腦血管疾病者;④有精神疾病或認知障礙者。

1.3 一般資料 該研究采用回顧性分析方法,收集2021年1月至2023年1月,安徽中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤一科病歷系統中結直腸惡性腫瘤患者的住院數據,按照上述標準將患者納入隊列研究。作為回顧性研究,研究人員只收集患者的臨床資料,盡量保護患者的信息,不泄露個人隱私,符合《赫爾辛基宣言》的相關規定。納入患者的一般資料見表1,匹配前兩組患者年齡、體質量指數(body mass index,BMI)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平比較,差異均有統計學意義(P<0.05);其余一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 匹配前兩組患者一般資料比較

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 第1天靜脈滴注奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,國藥準字 H20133312)130 mg/m2,靜脈滴注時間為2 h;第1～14天予以卡培他濱(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,國藥準字 H20133365)口服治療,每日2次,每次1.25 g/m2,3周為1個療程,共治療3個療程。

2.1.2 觀察組 在對照組治療基礎上加用復方守宮散(安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑中心提供,批準文號為皖藥制字Z20080001)治療,每次5 g,每日2次(早晚各1次),3周為1個療程,共治療3個療程。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 瘤體客觀療效評價 采用RECIST 1.1標準[5]進行評價。完全緩解(complete remission,CR):腫瘤消失,持續4周以上;部分緩解(partial relief,PR):腫瘤長徑之和至少縮小30%;疾病進展(progressive disease,PD):腫瘤長徑之和至少增加20%;疾病穩定(stable disease,SD):不符合PR和PD要求?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)為CR發生率和PR發生率之和,疾病控制率(disease control rate,DCR)為CR發生率、PR發生率及SD發生率之和。

2.2.2 生活質量評價 采用歐洲癌癥研究組生命質量問卷(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30,EORTC QLQ-C30)[6]對患者生活質量進行評價。該量表共30個條目,包含整體生活質量和多個子維度,包括身體功能、癥狀負擔、情感狀態和社會功能等。本研究選取EORTC QLQ-C30中的5個功能維度(軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能)和3個癥狀領域(疲勞、疼痛、惡心嘔吐)進行計分,采用極差化方法進行線性變換,將粗分轉化為0～100的標準化得分。功能維度得分越高,說明功能狀況和生命質量越好;癥狀領域得分越高,表明癥狀或問題越多(生命質量越差)。

2.2.3 免疫功能指標 分別于治療前后采集患者晨起空腹外周靜脈血,檢測血清T細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)及自然殺傷(natural killer,NK)細胞比例。

2.2.4 安全性指標 觀察隨訪過程中不良反應發生情況,包括白細胞減少(<4.0×109/L)、血小板下降(<50×109/L)、惡心嘔吐、腹瀉及乏力等。

2.2.5 生存期分析 3個治療周期結束后,通過電話、門診復診等方式對所有患者進行定期隨訪,隨訪終點為患者死亡或觀察截止日期(2023年1月),記錄兩組患者無進展生存期(progression-free survival,PFS;從治療開始到腫瘤進展或任何原因死亡之間的時間)和總生存期(overall survival,OS;從治療開始至任何原因死亡的時間)。

3 結果

3.1 兩組一般資料的傾向性評分匹配結果 經傾向性評分匹配,共匹配成功35對,匹配后兩組患者年齡、性別、BMI、飲酒史、原發灶部位、ECOG評分、是否轉移以及血清CEA水平,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表2。

表2 匹配后兩組患者一般資料比較

3.2 兩組患者瘤體客觀療效比較 兩組患者ORR、DCR比較,差異均有統計學意義(P<0.05),觀察組優于對照組。見表3。

表3 兩組患者瘤體客觀療效比較

3.3 兩組患者治療前后生活質量比較 兩組患者治療后軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能評分均較治療前顯著增加(P<0.05),疲勞、疼痛、惡心嘔吐評分均較治療前顯著減少(P<0.05)。觀察組功能維度、癥狀領域評分差值與對照組比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后EORTC QLQ-C30量表評分比較

3.4 兩組患者治療前后免疫功能指標比較 兩組患者血清CD4+T細胞、CD8+T細胞、NK細胞水平,CD4+/CD8+均較治療前顯著升高(P<0.05);觀察組患者血清CD4+T細胞、CD8+T細胞、NK細胞水平,CD4+/CD8+差值與對照組比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后免疫功能指標比較

3.5 兩組患者不良反應發生率比較 治療組患者總不良反應發生率顯著低于對照組,差異有統計學意義(χ2=14.00,P=0.000)。見表6。

表6 兩組患者不良反應發生情況比較

3.6 兩組患者生存期比較 對照組的中位PFS為7個月(95%置信區間為1.495～12.505),觀察組為11個月(95%置信區間為9.150～12.850),觀察組的中位PFS顯著高于對照組(P<0.05)。見圖1A。對照組的中位OS為9.5個月(95%置信區間為6.812～12.188),觀察組為12個月(95%置信區間為10.898～13.102),觀察組的中位OS高于對照組,但差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1B。

圖1 兩組患者生存期比較

4 討論

近年來,結直腸癌的發病率增速較快。據2020年全球癌癥統計報告[7]顯示,每年有超過190萬的結直腸癌新發病例,占所有癌癥新發病例的10.0%;每年有93.5萬的結直腸癌死亡病例,占所有癌癥死亡病例的9.4%。近年來,隨著分子生物學技術的發展和對腫瘤發生機制研究的深入,越來越多的針對不同靶點的分子靶向藥用于結直腸癌的治療,例如血管內皮生長因子和內皮生長因子受體等單克隆抗體,其作為輔助藥物也改善了晚期結直腸癌患者的生存結局[8],但針對KRAS基因突變及伴有出血風險的患者并不適用。因此,小劑量化學治療仍是此類患者常用方案之一。與此同時,化學治療的毒性可能會進一步降低患者的生活質量,并使治療成本增加,超過支持性治療的費用[9]。因此,如何平衡療效與毒性及不良反應,是目前腫瘤治療的研究方向。

結直腸癌在中醫學中多屬“腸積”“積聚”“腸風”“臟毒”“下痢”等范疇?！鹅`樞·水脹》謂:“腸覃何如?岐伯曰:寒氣客于腸外,與衛氣相搏,氣不得榮,因有所系,癖而內著,惡氣乃起,息肉乃生?！盵10]現代醫學認為,晚期結直腸癌患者的治療主要以化瘀解毒、固護正氣為主[11]。復方守宮散是安徽中醫藥大學第一附屬醫院根據新安醫學“固本培元,扶正祛邪”理論,以“解毒散瘀,消腫定痛”為治則,結合多年臨床實踐而研制的院內特色中藥制劑。該方由壁虎、何首烏、人參、三七、梅花和沒藥6味中藥組成,以君藥壁虎散結止痛為主,臣藥何首烏和人參益氣補血,佐以三七及沒藥活血化瘀,梅花疏肝和中,共奏益氣養血、解毒散瘀、消腫止痛之功效[12]。在本研究中,復方守宮散聯合小劑量化學藥物治療晚期結直腸癌ORR和DCR分別為42.9%、88.7%,均顯著高于對照組(P<0.05)。此外,中藥作為一種綜合藥物,具有多種作用機制,其聯合化學治療可能在不同層面上發揮協同作用,增強治療效果,并降低了化學治療的毒性及不良反應。因此,在晚期結直腸癌的治療中,聯合應用中藥具有明顯優勢。

有研究[13]表明,中醫藥干預在延長患者生存時間、改善生存質量方面具有獨特的優勢。一項針對復方苦參注射液聯合FOLFOX4方案治療結直腸癌患者的臨床觀察[14]顯示,聯合復方苦參注射液治療晚期結直腸癌具有較好的療效。在本研究中,與對照組患者相比,觀察組患者中位PFS更長(P<0.05),中位OS延長(P>0.05)。生活質量已被公認為臨床試驗評估的關鍵組成部分[15-16]。EORTC-QLQ-C30作為評估參與臨床試驗患者生活質量的綜合測量系統,是國際上廣泛使用的癌癥特異性工具之一[17]。因此,本研究采用EORTC-QLQ-C30評估復方守宮散聯合化學治療對晚期結直腸癌患者生活質量的影響。研究結果表明,治療后觀察組患者功能維度評分、癥狀領域評分改善程度均優于對照組(P<0.05),提示聯用復方守宮散可以提高患者的生活質量。

研究表明,患者面臨疾病時所從事的符合身體基本需要的活動會受到各種癥狀和免疫功能的影響。既往臨床研究表明,中藥與化學治療結合使用可以達到協同作用,在很大程度上增強患者免疫功能,提高治療效果。本研究中,復方守宮散與化學治療聯合應用在一定程度上提高了CD4+T細胞、CD8+T細胞、NK細胞水平和CD4+/CD8+,這些結果均表明,復方守宮散可以增強細胞免疫力,這與筆者先前研究結果[18-19]相似。

綜上所述,復方守宮散聯合化學藥物治療晚期結直腸惡性腫瘤療效顯著,該方能通過提高療效和降低化學治療相關毒性來改善癌癥患者的生活質量。此外,其還可以改善患者的免疫功能,并在一定程度上延長患者生存時間。但本次研究涉及的樣本量較小,因此需要進一步開展多中心、隨機對照的大規模研究,以確保復方守宮散在實際應用中的有效性和安全性。