二維過渡金屬碳/氮化物在腫瘤治療中的應用*

劉美青 趙璐 白云峰** 馮鋒

（1）山西大同大學化學與化工學院，化學生物傳感山西省重點實驗室，大同 037009；2）山西能源學院能源化學與材料工程系，太原 030600）

腫瘤作為21世紀危害人類健康的一種主要疾病，給世界人民的身體健康帶來嚴重損害［1］。目前臨床主要使用放療（radiation therapy，RT）、手術和化療（chemotherapy，CHT）等方式治療腫瘤，但是這些治療方式存在易復發且對正常組織危害大等諸多弊端，因此實現對腫瘤的高效治療并減少治療過程中對正常組織的損傷具有重要意義。如今，隨著對納米材料性能研究的不斷深入，納米材料在腫瘤治療領域的應用也取得了一定的進展，基于納米材料的腫瘤治療方法主要有光熱療法（photothermal therapy，PTT）、光動力學療法（photodynamic therapy，PDT）、化學動力學療法（chemodynamic therapy，CDT）、聲動力學療法（sonodynamic therapy，SDT）［2-6］等。除此之外，為了增強腫瘤治療效果，研究人員利用納米材料成功構建了生物體內成像指導的診療一體化平臺，有效地提高了腫瘤的治療效果并有望應用于臨床。

2011年，Gogotsi課題組［7］首次利用氫氟酸（HF）刻蝕前驅體Ti3AlC2得到片狀納米材料Ti3C2，由于其形貌類似于石墨烯的薄片狀結構，故將這種由過渡金屬碳/氮化物組成的新型二維（2D）納米材料命名為MXenes。MXenes的前驅體表示為MAX，其通式為Mn+1AXn，其中M代表過渡金屬元素（如Ti、Nb、Ta等），A多為IIIA和IVA族元素（如Al、Si、Ga、Ge、In、Sn、Tl、Pb等），X代表C和/或N。目前比較成熟的制備方法是利用HF將MAX相中的A層刻蝕掉，得到手風琴狀的多層MXenes（m-MXenes），再利用強堿四丙基氫氧化銨（TPAOH）對m-MXenes刻蝕得到單少層片狀MXenes（d-MXenes）［8-9］，隨后利用超聲破碎的方法得到納米級粒徑的d-MXenes。d-MXenes的通式表示為Mn+1XnTx，其中M代表過渡金屬，X代表C和/或N，Tx代表表面官能團（如—OH、—F、=O等）。MXenes的二維特征以及其豐富的物理化學特性（如金屬性質、優異的電磁波吸收能力、豐富的表面官能團、良好的生物相容性等）使其可以應用于能源存儲、傳感器、腫瘤診療、催化劑、電磁屏蔽、水凈化等多種領域［10-12］。

MXenes對近紅外（near infrared，NIR）區域（750~1 350 nm）的光具有強烈吸收，可高效地將光轉化成熱，MXenes較高的光熱轉換效率（photothermal conversion efficiency，PTCE）使其可以作為光熱轉換劑（photothermal agents，PTA）和成像造影劑（contrast agents，CA）用于腫瘤光熱治療以及光聲成像（photoacoustic imaging，PAI），實現腫瘤成像-治療一體化應用。MXenes可以作為PTA主要源于其局部表面等離子體共振（localized surface plasmon resonance，LSPR）效應，當入射光子頻率與MXenes表面電子的固有頻率一致時，在金屬-介電界面上會出現共振光子誘導的電荷相關振蕩，LSPR的非輻射衰變使電子從占據態激發而形成熱電子，熱電子的弛豫通過電子-電子和電子-聲子散射誘導MXenes的晶格溫度升高，最終提高周圍環境溫度［9，13］。MXenes的光熱性能具體表現在消光系數和PTCE兩方面，消光系數可以反映PTA的光吸收特性，PTCE可以表征光轉化為局部熱的能力［14］。迄今為止，已經有9種MXenes被報道可用作PTA應用于腫瘤診療領域，包括Ti3C2［15］、Ti2C［16］、V2C［17］、Ta4C3［18］、Nb2C［19］、Mo2C［20］、W1.33C［21］、Ti2N［22］、Ti3CN［23］，其中Ti3C2、Ti2C、V2C、Ta4C3在NIR-I區域（750~1 000 nm）激光照射下表現出優異的光熱效果，Nb2C、Mo2C、W1.33C、Ti2N、Ti3CN在NIR-I區域和NIR-II區域（1 000~1 350 nm）均表現出良好的光熱效果。此外，已有研究報道Ti3C2［24］、Nb2C［25］也可以作為SDT的聲敏劑，Ti3C2量子點（quantum dots，QDs）［26］、Nb2C QDs［27］可以引發類芬頓（Fenton）反應實現CDT，拓展了MXenes在腫瘤治療領域的研究。MXenes在腫瘤治療中的應用根據消滅腫瘤細胞的作用原理，分為PTT、CHT、PDT、CDT、SDT等多種治療方式，根據對腫瘤細胞的作用方式，分為單模式、雙模式、三模式治療，根據進入腫瘤細胞的方式，分為被動靶向和主動靶向。本綜述從不同作用方式和不同靶向方式出發，介紹了MXenes在腫瘤治療中的最新研究進展。

1 腫瘤治療

1.1 單模式治療

利用MXenes的腫瘤治療研究最初是建立在將MXenes作為PTA的基礎上進行的，隨后研究發現MXenes也可以發生類Fenton反應來改變腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）產生細胞毒性活性氧（reactive oxygen species，ROS），最終殺死腫瘤細胞。此外，MXenes也可以作為載體負載聲敏劑以通過SDT清除腫瘤。

1.1.1 PTT

PTT是指PTA在NIR激光照射下將光能換轉成熱能，產生的熱量使腫瘤細胞在短時間內迅速凋亡，從而實現消融腫瘤的目的［21］。與RT、CHT等傳統治療方法相比，PTT具有侵襲性小、易于實施等優點，將MXenes作為PTA可有效通過PTT消融腫瘤細胞。

2016年，Geng課題組［28］首次將Ti3C2用于消融腫瘤細胞，證明利用Ti3C2作為PTA對腫瘤細胞進行PTT具有良好的治療效果。隨后，Shi課題組［15］開展了Ti3C2在生物體內的腫瘤消融效果研究，將Ti3C2注射入小鼠后，經激光照射的小鼠腫瘤處溫度可以在10 min內從30°C升溫至58°C，腫瘤被完全消除并且無復發現象。2018年，Shi課題組［18］首次制備了具有PTT和成像能力的Ta4C3，實現了計算機斷層掃描成像（computed tomography imaging，CTI）/PAI雙模式成像指導下的PTT消融腫瘤目的。Ta4C3除了具有類似于其他MXenes的PAI能力以外，Ta作為一種高原子序數（Z=73）元素，在CT成像過程中具有卓越的X射線衰減能力使其可以作為CTI中的CA。CTI/PAI雙模式成像指導可以促進Ta4C3在腫瘤部位的精確積累，有效提高腫瘤消融率。2020年，Dong課題組［17］將V2C用于腫瘤PTT治療，同時V2C可以作為PAI和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的CA，指導其在腫瘤部位產生高溫以精確消融腫瘤，實現腫瘤診療一體化。

與NIR-I激光相比，NIR-II激光表現出更深的腫瘤穿透深度、更大的皮膚最大允許暴露量、對正常組織更低的毒性，因此探索具有NIR-II激光吸收能力的MXenes具有重要意義。2017年，Shi課題組［19］利用Nb2C首次開展了NIR-II區域的腫瘤PTT研究。經聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone，PVP）改性后，Nb2C具有良好的生物相容性，對NIR-I和NIR-II的激光都有良好吸收，PTCE分別為36.5%和46.65%，遠高于Ti3C2等其他納米材料，經1 064 nm激光照射后小鼠腫瘤全部清除并且無復發現象。2020年，Huang課題組［22］制備了氮化物基MXenes-Ti2N QDs，利用Ti2N QDs在NIR-I/II區域的高PTCE可以有效實現對腫瘤的PTT。體內實驗表明，小尺寸Ti2N QDs可以被肝和腎有效清除，經PTT消融細胞后從體內順利排出，從而減少藥物對小鼠的毒性。2021年，Chen課題組［21］將W1.33C用于多模式成像引導的腫瘤PTT，W原子的高原子序數（Z=74）、強大的X射線衰減能力和NIR-I/II區域的強吸光能力使其可以同時實現CTI/PAI/光熱成像（photothermal imaging，PTI）三模式成像，進一步指導PTT以消融腫瘤細胞（圖1a）。2022年，Zhou課題組［23］發現Ti3CN作為一種新型PTA對NIR-I/II的光具有良好的吸收能力，經牛血清蛋白（bovine serum albumin，BSA）修飾的Ti3CN在激光照射后表現出卓越的腫瘤抑制效果。

Fig.1 Application of MXenes in monotherapy圖1 MXenes在腫瘤單模式治療中的應用

1.1.2 CDT

CDT是利用Fe2+與H2O2發生Fenton反應或其他金屬離子（如Mn2+、Cu+、V2+、Co2+、Cr4+）和納米酶與H2O2發生類Fenton反應生成?OH，利用?OH的毒性消滅腫瘤細胞［29-31］。此外，研究發現MXenes QDs也可以發生類Fenton反應以通過CDT殺死腫瘤細胞。

Tao課題組［26］首次證明了利用微爆炸法制備的完全未氧化的MXene-Ti3C2TxQDs（NMQDs-Ti3C2Tx）對腫瘤細胞具有CDT作用，其中Ti3+在TME中可直接催化H2O2產生劇毒的?OH（圖1b），體內外實驗證明了NMQDs-Ti3C2Tx能高效產生?OH，有效殺死腫瘤細胞并清除腫瘤。除了Ti3C2可以被用作CDT治療劑外，Liu課題組［27］將Nb2C QDs和乳酸氧化酶（lactate oxidase，LOD）經紅細胞（red blood cell，RBC）膜封裝后組成納米催化劑Nb2C QDs/LOD@RBC，也可以通過CDT消滅腫瘤細胞（圖1c）。其中LOD將腫瘤內的乳酸轉化為H2O2，產生的H2O2可以被Nb2C QDs還原為?OH，納米材料經RBC膜封裝后可以延長其在體內的循環時間并增加其在腫瘤部位的積累，這項工作開創了Nb2C作為CDT治療劑的應用。

1.1.3 SDT

SDT是指聲敏劑在超聲（ultrasound，US）輻照作用下產生ROS，利用ROS的細胞毒性消滅腫瘤細胞的一種新型、無創性的腫瘤治療方法。與其他治療方法（PTT、CDT等）相比，SDT具有高度聚焦性、高組織穿透深度和對正常組織損傷最小等特點，是治療深部腫瘤的首選方法［32］。

2020年，Zhang課題組［6］成功構建了Nb2C/TiO2/BSO-PVP復合納米系統以實現SDT消融腫瘤的目的（圖1d），其中TiO2作為聲敏劑，Nb2C除作為載體外還可以在SDT過程中促進電子-空穴對的產生和分離，L-丁硫氨酸-亞砜胺（buthioninesulfoximine，BSO）則通過阻斷谷胱甘肽（glutathione，GSH）的合成來抑制GSH對ROS的消耗。體內外實驗證明，構建的Nb2C/TiO2/BSOPVP復合納米系統可有效提高ROS的產生效率，顯著抑制腫瘤細胞增殖，呈現出良好的抗腫瘤作用。

以上研究結果說明，實現對腫瘤的單一治療主要依賴MXenes良好的光熱轉換能力，此外，MXenes QDs獨特的金屬性質賦予其CDT能力，大的比表面積使其可以作為聲敏劑的載體實現SDT。但是由于單一治療存在的缺陷較多，如NIR激光穿透組織的深度不夠、CDT和SDT無法徹底清除腫瘤等，構建多種模式聯合治療的MXenes復合納米系統更有利于達到理想的腫瘤治療效果并應用于臨床。

1.2 雙模式治療

對惡性腫瘤實施單一治療已經取得一定成效，但也存在一定的局限性。例如：a. PTT主要依賴PTA產生的高溫，如果PTA無法大量積聚在腫瘤部位，腫瘤消融效果就會變差；b. SDT、CDT主要依賴TME中的ROS水平，低ROS水平導致腫瘤治療效果大幅下降；c. CHT副作用較大，長期治療會產生耐藥性（multidrug resistance，MDR）。為彌補單模式治療的缺點，科學家們提出雙模式甚至三模式聯合治療的方法以提高腫瘤治療效果。

1.2.1 PTT/CHT

基于MXenes的PTT/CHT聯合治療策略是利用MXenes的2D層狀結構將MXenes作為抗癌藥物的載體，利用CHT解決PTT過程中由于近紅外光照射不均勻導致的腫瘤消融不完全的問題，利用PTT降低CHT的MDR效應，最終提高腫瘤治療效果。

Wang課題組［33］在Ti3C2表面原位生長金納米顆粒以實現光熱增強型治療，再負載抗腫瘤藥物阿霉素（doxorubicin，DOX）后進行PTT/CHT聯合治療實現根除腫瘤的目的（圖2a）。為了進一步提高CHT的療效，Kim課題組［34］將鐵螯合劑地拉羅司（ExJade）與DOX結合構建出一種雙重功能納米藥物DOXjade，Ti3C2作為PTA和藥物輸送載體，載藥量高達210%。構建的復合納米系統Ti3C2-PVP@DOXjade不僅能夠在TME刺激下激活DOXjade固有的鐵螯合功能和CHT功能，而且還具有良好的PTT性能，PTCE高達40%，聯合治療展現出良好的腫瘤清除效果。

Fig.2 Application of MXenes in bimodal therapy（PTT/CHT，PTT/PDT，PTT/CDT，PTT/SDT）圖2 MXenes在腫瘤雙模式治療（PTT/CHT、PTT/PDT、PTT/CDT、PTT/SDT）中的應用

為了控制DOX的釋放速度，Zhang課題組［35］構建了由Ti3C2和纖維素基水凝膠組成的復合納米系統裝載DOX以緩慢釋放藥物，實驗證明這種PTT/CHT聯合治療能夠有效地殺死腫瘤細胞并防止腫瘤復發。Guo課題組［36］建立的DOX-MXDNA水凝膠系統也可以實現DOX的局部可控釋放，NIR激光照射Ti3C2后引起腫瘤組織內的升溫會觸發DNA水凝膠從凝膠到溶液的可逆轉變，溫度升高使DNA水凝膠的雙鏈結構展開以釋放DOX，去除激光照射后重新形成雙鏈結構的DNA水凝膠可以捕獲未進入腫瘤組織的游離DOX，從而減少對健康組織的傷害（圖2b）。實驗證明，NIR激光觸發的藥物遞送系統可以在輕度PTT條件下實現對DOX的局部釋放，提高治療效果的同時避免對健康組織的過熱損傷和藥物損傷。水凝膠系統主要通過熱響應實現對DOX的可控釋放，磁控、酸性刺激響應等方式也可實現對DOX的可控釋放。Deng課題組［37］開發的Ti3C2-鈷納米線（cobalt nanowires，CoNWs）異質結（heterojunctions，HJs）結構能夠被磁場限制在腫瘤組織中，隨后在酸性和NIR激光雙重刺激響應下可控釋放DOX以實現PTT/CHT聯合治療腫瘤的目的。DOX@Ti3C2-CoNWs形成的金屬-半導體HJs也可以提高Ti3C2的光熱性能，進一步提高腫瘤治療效果。

1.2.2 PTT/PDT

PDT是利用光敏劑（photosensitizers，PS）與相應波長的光相互作用發生光動力反應，產生具有細胞毒性的ROS以殺死腫瘤細胞的療法［38］。PTT/PDT聯合治療策略在繼承了兩種模式優點的同時最大限度地減少了副作用，PTT的適當加熱不僅可以增加血流量并改善氧氣供應以增強PDT，還可以改善PDT引起的損傷，而PDT可以擾亂TME來增加腫瘤細胞的熱敏感性［39］。

2022年，Zhang課題組［40］將葉綠素（chlorophyll，Chl）偶聯到V2C表面用于PTT/PDT聯合治療，Chl作為一種PS在670 nm激光照射后產生ROS以殺死腫瘤細胞，此外，Chl還有效增強了V2C的光吸收能力，在808 nm激光照射下其PTCE高達78%，呈現出良好的腫瘤治療效果。為了減少雙重光照對正常組織的損傷，Chen課題組［41］將IR780負載到Ti3C2上來治療喉癌，IR780是一種受NIR激光觸發的PS和PTA，在808 nm激光照射下可同時產生ROS和熱量（圖2c）。實驗結果表明，Ti3C2@IR780經808 nm激光照射后具有優異的產生ROS并損傷線粒體的能力，能夠通過介導腫瘤細胞線粒體通路的凋亡抑制腫瘤細胞的增殖和遷移，呈現出良好的腫瘤清除效果。

為了實現深部腫瘤的治療，He課題組［42］開發了Ti3C2/TiO2-PVP HJs治療系統以提高PTT/PDT聯合治療腫瘤的效率。Ti3C2/TiO2-PVP HJs通過促進電子的轉移抑制TiO2的電子-空穴對的復合，從而引起更多電子-空穴對的分離，經660 nm激光照射后產生更多的ROS。此外，HJs結構的形成將激光吸收范圍擴展到NIR-II區域，有效增加了激光穿透深度并且清除更深層地腫瘤組織。為了建立腫瘤診斷-治療一體化平臺，Tang課題組［43］將具有聚集誘導發射（aggregation-induced emission，AIE）活性的PS與上轉換納米粒子（upconversion nanoparticles，UCNP）、Ti3C2組成復合納米系統TUT。UCNP的引入實現了AIE活性PS的長波長激活，使TUT經808 nm激光照射后可以產生ROS并放出熱量。AIE活性PS和Ti3C2的空間隔離抑制了Ti3C2的熒光猝滅效應而產生明亮的熒光，最終實現熒光成像（fluorescence imaging，FLI）/PAI/PTI三模式成像指導下的PTT/PDT協同治療。

1.2.3 PTT/CDT

PTT過程中使用的高功率激光經常會損傷表面皮膚，而CDT則不需要外部激發光源就可以產生ROS并消滅腫瘤細胞，因此PTT/CDT的聯合治療可以有效減少對正常組織的損傷。Wu課題組［44］制備的Fe（II）-Ti3C2復合納米系統可以作為過氧化物酶（peroxidase，POD）模擬物，嵌入的Fe2+不僅將Ti3C2的PTCE從23.1%提高到29.3%，而且通過Fenton反應為CDT產生ROS，抑制GSH濃度，最終有效治療腫瘤。除了利用Fe2+產生ROS外，Shu課題組［45］構建的Mn-Ti3C2@PEG在NIR激光照射下可以釋放Mn2+以產生ROS，同時Mn2+賦予納米系統T1加權MRI的能力，成功實現MRI指導的PTT/CDT協同治療腫瘤的目的。Wu課題組［46］隨后將MnFe2O4納米粒子附著在Ti3C2表面構建了具有界面肖特基HJs的Ti3C2@Chitrots-MnFe2O4系統，利用MnFe2O4中的Mn2+和Fe2+消耗H2O2并還原GSH以顯著提高ROS的生成量，有效提高了CDT效果，構建的肖特基結還可以提高納米系統的光熱性能，最終提高腫瘤治療效果。

TME中低含量的H2O2和O2會影響ROS的產量，高含量的GSH則會消耗已生成的ROS，嚴重影響治療效果。為了解決這些問題并提高PTT/CDT的治療效率，已經有研究提出將納米酶負載在MXenes表面，利用納米酶具有的模擬酶的催化功能可實現CDT以清除腫瘤細胞。納米酶具有類過氧化氫酶（catalase，CAT）活性、類POD活性、類氯過氧化物酶（chloroperoxidase，CPO）活性等多種酶活性，其中CAT可以將H2O2催化為O2，POD可以將H2O2催化為?OH，CPO則利用H2O2與Cl―聯合產生HClO再進一步生成ROS。將具有不同功能的納米酶負載在MXenes納米片表面可以有效提高PTT/CDT聯合清除腫瘤的效果。

2022年，Yang課題組［47］提出利用Pt納米酶的類POD活性來催化H2O2產生?OH，利用Ti3C2產生的熱量來提高Pt納米酶的類POD活性，構建出對NIR-II激光具有光響應的Ti3C2Tx-Pt-PEG復合納米系統，通過PTT增強CDT實現有效的腫瘤清除。Wu課題組［48］則建立了具有雙重酶活性的Ti3C2/CeO2-PVP復合納米系統以實現PTT/CDT聯合治療。CeO2納米酶具有類CAT和POD雙重活性，其中較高的Ce3+/Ce4+比例使其表現出更強的POD活性，而Ce4+的增加則顯示出更強的CAT活性，Ce4+還可以將GSH氧化為GSSG以減少GSH對ROS的消耗。

Nb2C因對NIR-II激光具有良好的光吸收能力也被用作PTT/CDT聯合治療中的PTA和載體。Zhu課題組［49］將N摻雜碳點（carbon dots，CD）沉積到Nb2C上，構建了一種具有三重模擬酶活性的CD@Nb2C HJs結構以實現溫和PTT增強CDT的腫瘤治療（圖2d）。CD具有類CAT、POD和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的三重模擬酶活性，可以通過POD和GSH-Px產生大量?OH以及通過CAT克服腫瘤缺氧，而CD@Nb2C HJs結構誘導的加速電子轉移的過程有效增強了CD的酶模擬活性和對NIR-II激光的轉換能力，從而完全抑制了腫瘤生長。

1.2.4 PTT/SDT

PTT可以促進SDT，因為輕度熱療可緩解腫瘤缺氧從而促進ROS的產生，SDT則利用ROS對腫瘤細胞的毒性來促進PTT對耐熱腫瘤的治療。Cheng課題組［24］利用高溫使Ti3C2的氧缺陷增加，在US照射下，氧缺陷的Ti3C2可以使電子-空穴對快速分離并阻止電子-空穴對的復合，提高ROS的產生效率，這使得Ti3C2可以作為一種良好的聲敏劑。此外，氧缺陷的Ti3C2對NIR-II激光具有良好的光響應，可成功實現對深部腫瘤的PTT/SDT聯合治療。隨后Ni課題組［25］開發了原位自氧化的Nb2C-Ox聲敏劑，利用Nb2O5與Nb2C形成的肖特基HJs具有的聲動力性能和Nb2C的光熱性能，實現在PTT/SDT聯合作用下殺死腫瘤細胞并抑制腫瘤復發的目的（圖2e）。

除了MXenes自身作為聲敏劑外，在MXenes表面負載其他聲敏劑構建HJs也可以實現PTT/SDT聯合治療。2021年，Pan課題組［50］設計的CD@Ti3C2TxHJs在US輻照下不僅可以加速電子轉移并抑制電子-空穴對復合以提高ROS的產生效率，而且由于電子轉移增強引起的LSPR效應使其在NIR-II激光照射下的PTCE高達64.5%，呈現出良好的PTT/SDT聯合清除腫瘤效果（圖2f）。利用HJs可以增強電子轉移的特點，Lin課題組［51］在Ti3C2表面原位合成TiO2-x，開發了具有光/聲響應的Ti3C2@TiO2-x-PEG HJs，構建的診療一體化平臺可以在NIR-II激光照射下實現PAI/PTI引導的PTT增強SDT清除腫瘤。

1.2.5 PTT/RT

RT是利用放射線局部治療腫瘤的一種方法，主要是通過X射線、放射性同位素放出的α、β、γ線等殺滅病變部位的腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的。2019年，Cheng課題組［52］首次提出利用Ti3C2實現對腫瘤的PTT/RT聯合治療（圖3a）。在Ti3C2表面原位生長Au后形成的Ti3C2@Au納米系統在1 064 nm激光和X射線照射下，呈現出的光熱效果不僅可以殺死腫瘤細胞，而且可以顯著提高RT效果。高的光吸收能力和強的X射線衰減能力也使Ti3C2@Au可以用于PA/CT雙模成像，實驗表明PTT/RT聯合治療可以顯著抑制腫瘤生長。在MXenes表面負載X射線增敏劑也可以實現PTT/RT聯合抗腫瘤。Yan課題組［53］近期將負載天然反式白藜蘆醇（trans-resveratrol，RSV）的Ti3C2嵌入相變材料中以實現在NIR激光和X射線共同照射下抑制原位腫瘤生長和轉移的目的。RSV能夠使腫瘤細胞放射增敏并抑制腫瘤轉移，經X射線照射的Ti3C2具有催化H2O2分解為?OH并消耗GSH從而提高細胞內ROS濃度的能力，這些過量的ROS與RSV協同放射增敏腫瘤細胞，最終有效清除腫瘤細胞。

Fig.3 Application of MXenes in bimodal therapy（PTT/RT，PTT/PT，PTT/IT，SDT/CDT）圖3 MXenes在腫瘤雙模式治療中的應用（PTT/RT、PTT/PT、PTT/IT、SDT/CDT）

1.2.6 PTT/PT

氣體療法（pneumatotherapy，PT）是利用氣體誘導腫瘤細胞凋亡的療法，是一種新興治療方式，PT中常用的氣體有NO［54］、CO［55］、H2［56］等，其中高含量NO不僅可以通過損傷線粒體和DNA、抑制細胞修復等途徑消除腫瘤細胞，還可以協同增強其他治療方法，如CHT、PTT等［57］。

2020年，Chen課題組［58］首次在經介孔二氧化硅層包裹的Nb2C上負載S-亞硝基硫醇（RSNO），利用激光照射下Nb2C產生的熱量觸發RSNO以釋放NO，實現PTT/PT聯合治療（圖3b）。實驗證明，Nb2C-MSNs-SNO復合納米系統先利用PTT消融一部分腫瘤細胞后再利用NO清除剩余的耐熱細胞，具有良好的腫瘤細胞清除效果。隨后該課題組［59］又將Nb2C-MSNs-SNO整合到生物活性玻璃（bioglass，BG）支架的大孔中以實現骨腫瘤的治療和骨再生過程。Nb2C優異的光熱性能和高濃度的NO可以直接殺死腫瘤細胞，而低濃度的NO和BG支架可以共同促進血管生成和骨再生，實驗證明PTT/PT聯合治療有效實現了骨腫瘤的清除和骨再生目的。

1.2.7 PTT/IT

傳統的腫瘤治療方法只能對其進行單次治療，但存在腫瘤易復發的缺點。免疫療法（immunotherapy，IT）［60］是通過激活患者的全身免疫系統來對抗腫瘤細胞，能徹底清除腫瘤細胞。但其治療周期長，將PTT與IT聯合可實現迅速清除腫瘤并預防腫瘤復發的目的，PTT/IT也是治療腫瘤轉移的更有效策略。

2021年，Liu課題組［61］首次利用Nb2C負載免疫佐劑R837實現PTT/IT聯合治療（圖3c）。Nb2C在1 064 nm激光照射下通過熱消融殺死4T1細胞后，該細胞會釋放腫瘤相關抗原（tumor associated antigens，TAAs），與R837一起遞送到樹突細胞（dendritic cells，DCs），DCs會啟動T細胞清除殘留和轉移的腫瘤細胞，從而引發免疫增強反應。體內外實驗證明，PTT/IT聯合可以有效消除原發性腫瘤并抑制遠處轉移腫瘤的生長。為了治療腫瘤的骨轉移并避免復發，Hao課題組［62］在Nb2C表面復合介孔二氧化硅并負載R837后構建出Nb2C@SiR復合系統，隨后將Nb2C@SiR整合到BG支架上形成BG@NbSiR以治療乳腺腫瘤的骨轉移。利用Nb2C@Si的PTT破壞原發性腫瘤后，腫瘤細胞碎片與R837的免疫激活功能可以治療轉移的骨腫瘤，BG加速骨再生，實驗證明聯合治療可以通過免疫記憶避免腫瘤復發。

1.2.8 SDT/CDT

除了基于MXenes的PTT聯合治療，含Ti的MXenes也可以原位生成TiO2聲敏劑［63］實現基于SDT的聯合治療。Jing課題組［64］提出構建Ti3C2/CuO2@BSA復合納米系統以實現對腫瘤的SDT/CDT聯合治療（圖3d）。TME中的H2O2氧化Ti3C2可以產生TiO2聲敏劑，經US輻照后可以產生1O2以發揮SDT作用，同時在酸性條件下CuO2裂解成Cu2+引發類Fenton反應產生?OH。實驗證明，兩種ROS共同發揮作用殺死腫瘤細胞，最終提高腫瘤治療效果。

上述研究結果表明，相比于單一模式治療，將PTT與CHT、PDT、CDT等其他模式相結合可以顯著改善單模式治療的缺點并提高腫瘤治療效率。此外，實驗也證明經部分氧化處理的Ti3C2和Nb2C也具有聲敏劑的性質，這有效拓寬了MXenes在腫瘤治療領域的應用。未來有望將基因治療（gene therapy，GT）、磁熱療法（magnetic hyperthermia，MHT）與MXenes自身具有的PTT/SDT等療法結合，利用GT抑制熱休克蛋白的表達以增加腫瘤細胞的熱敏感性從而顯著提高PTT療效，而MHT的加入可以實現對任何深度腫瘤組織的治療，若與PTT/SDT聯合有望應用于臨床并實現對人體各部位腫瘤組織的高效清除。

1.3 三模式治療

利用MXenes的PTT與其他療法結合實現三模式治療不僅可以改善TME中的低氧環境，而且可以充分利用TME產生大量ROS來顯著提高治療效率，降低給藥濃度，減少相關副作用。此外，與IT結合可以在短期內清除腫瘤組織，預防腫瘤復發與腫瘤轉移。

1.3.1 PTT/PDT/CHT

Ti3C2表面產生的光電子不僅可以產生熱量，光電子的能量轉移也可將TME中的O2變成1O2以消滅腫瘤細胞［65］，這使Ti3C2同時具有PTT/PDT雙重治療功效。為了進一步提高療效，Hou課題組［66］在Ti3C2表面逐層吸附具有抗腫瘤作用的二甲雙胍（metformin，Met）和復合多糖（compound polysaccharide，CP）建立了復合納米系統Ti3C2@Met@CP以實現PTT/PDT/CHT三模療法聯合作用，實驗證明Ti3C2@Met@CP的三模式療法可以使腫瘤完全消失，具有優越的治療效果。

1.3.2 PTT/PDT/CDT

PDT和CDT均依賴TME以產生ROS，故將這兩種治療方式聯合可最大程度改善CDT中H2O2含量不足或者PDT中O2含量不足等缺點，利用PTT局部溫度升高也可以進一步提高PDT/CDT聯合治療效果。Zhang課題組［67］開發了一種Cu+修飾的Ti3C2納米復合材料（Ti3C2-Cu-PEG）以實現NIR-II激光誘導的PTT以及熱促進的PDT和CDT。Ti3C2-Cu-PEG在1 064 nm激光照射下除了實現對腫瘤的PTT外，還可以生成1O2以實現PDT，Cu+誘導的CDT可以催化H2O2生成?OH，同時Cu2+可以消耗GSH以降低GSH對ROS的破壞，從而提高PDT/CDT的治療效果。貴金屬納米酶與Ti3C2結合也具有類似的抗腫瘤作用，Zhao課題組［68］在Ti3C2表面負載RhRu雙金屬納米酶（RhRu/Ti3C2Tx）用于骨肉瘤的PTT/PDT/CDT聯合治療，其中Rh賦予納米酶類POD和CAT活性，而Ru在NIR激光照射下誘導O2轉化為1O2，此外，RhRu納米酶的負載使RhRu/Ti3C2Tx的PTCE提高到74.2%。實驗證明，經808 nm激光照射后產生的熱量與ROS可以有效清除骨肉瘤，呈現出良好的治療效果。

1.3.3 PTT/CDT/IT

利用PTT增強CDT治療效果的同時，結合IT可進一步治療復發腫瘤。Chen課題組［69］建立的Ti3C2-MXene-Au復合納米系統結合了Ti3C2的光熱特性和Au的納米酶活性，利用PTT和Au納米酶產生的?OH聯合殺死腫瘤細胞，通過PTT誘導的細胞免疫原性死亡（immunogenic death，ICD）效應和CDT促進的細胞凋亡以激活免疫應答，從而實現PTT/CDT/IT的三模式聯合治療（圖4）。實驗結果證明，Ti3C2-MXene-Au復合納米系統可以直接殺死腫瘤細胞并誘導抗腫瘤免疫反應，具有高效的腫瘤治療效果。

Fig.4 Application of MXenes in trimodal therapy圖4 MXenes在腫瘤三模式治療中的應用

1.3.4 PTT/SDT/IT

將PTT/SDT聯合治療與IT進一步結合可以徹底清除腫瘤并抑制腫瘤復發。2022年，Wu課題組［70］將單層MoS2與Ti3C2復合，成功構建了Ti3C2-Chitosan-MoS2（TC@Ch-MS）納米系統用于腫瘤的PTT/SDT/IT三模聯合治療。MoS2的壓電性使其在US輻照下可以產生ROS，而MoS2與Ti3C2產生的肖特基HJs既保留了MoS2的壓電性又提高Ti3C2的光熱能力。實驗研究發現，TC@Ch-MS經PTT/SDT聯合作用殺死腫瘤細胞后可進一步誘導細胞發生ICD，從而實現生物體的長期免疫效應。此外，TC@Ch-MS還可以通過T1/T2加權MRI進一步指導三模聯合治療，呈現出良好的清除腫瘤效果。

以上研究表明，三模式療法的構建以及利用IT來長期有效避免腫瘤復發和腫瘤轉移將會是腫瘤治療領域的新發展趨勢，基于MXenes的三模式療法在體內體外的成功驗證對于臨床實踐具有重大的指導意義。此外，構建貴金屬粒子摻雜的MXenes使MXenes自身具有納米酶的性質、探索具有磁性的新型MXenes以實現PTT/MHT/IT聯合治療清除原發和繼發腫瘤將有望促進三模式治療的廣泛臨床應用。

2 腫瘤靶向

納米材料進入腫瘤細胞的方式有兩種：被動靶向和主動靶向。通常設計的腫瘤治療策略中，納米材料經血液運輸到達腫瘤組織后經增強通透性和保留（enhanced permeability and retention，EPR）效應滲透到腫瘤細胞內，但是這種被動滲透限制了腫瘤細胞對納米材料的攝取量，最終導致治療效果不佳，無法被腫瘤組織吸收的納米材料在體內的非特異性分布也給正常組織帶來傷害。因此設計具有主動靶向能力的MXenes納米材料可以大幅提高腫瘤細胞對納米材料的攝取量，目前研究中主要有以下兩種主動靶向方式：a. 利用腫瘤細胞膜包覆MXenes實現對腫瘤細胞的同源靶向；b. 在MXenes表面負載靶向劑實現對腫瘤細胞的主動靶向，常用的靶向劑有透明質酸（hyaluronic acid，HA）［65］、三氨基酸肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginineglycine-aspartic acid，RGD）［71］、葉酸（folic acid，FA）［72］、鈴蟾肽（bombesin，Bn）［73］、適體（aptamer，Apt）［74］、三苯基溴化膦（triphenylphosphonium bromide，TPP）［75］等。利用主動靶向可以將納米材料在短時間內大量聚集在腫瘤細胞內，避免傷害正常組織的同時實現對腫瘤的精準消除。

2.1 同源靶向

腫瘤細胞膜包裹的納米材料可以快速被腫瘤細胞識別，有效提高靶向腫瘤細胞攝取納米材料的能力。2021年，Gao課題組［76］首次提出在由Nb2C、Pt納米酶、DOX組成的NPD系統外面包裹HeLa細胞膜構建NPD@M復合納米系統，利用HeLa細胞膜表面的黏附分子（如CD44）可以使NPD@M被腫瘤組織快速識別并吸收，實現同源靶向攝取藥物后的PTT/CDT/CHT聯合治療。Liu課題組［77］將CD47高表達的4T1細胞膜包裹在由Ti3C2、葡萄糖氧化酶（glucose oxidase，GOX）、CPO、替拉扎明（tirapazamine，TPZ）組成的TGCT系統中（meTGCT），CD47與信號調節蛋白α形成的信號可以避免納米系統被自身免疫系統清除并阻斷巨噬細胞的吞噬，從而使meTGCT優先聚集在腫瘤部位并靶向腫瘤細胞（圖5a）。其中GOX與CPO的酶級聯反應可以產生具有細胞毒性的ROS，被還原酶激活的TPZ可以引起雙鏈DNA的斷裂和細胞凋亡，再結合Ti3C2消融腫瘤細胞的能力，有效提高抗腫瘤效率。

Fig.5 Application of MXenes in targeting therapy圖5 MXenes在腫瘤靶向治療中的應用

2.2 靶向劑靶向

將具有靶向作用的靶向劑修飾在MXenes表面也可以實現對腫瘤細胞的靶向作用。利用HA與CD44蛋白具有特異性結合的特點，Dong課題組［65］將HA修飾在Ti3C2-DOX表面以靶向清除CD44過表達的HCT-116細胞。Liu課題組［72］使用FA作為靶向劑構建Ti3C2-DOX-FA-SP復合納米系統，FA可以與腫瘤細胞表面高表達的葉酸受體（folate receptors，FRs）特異性結合，納米藥物經FRs介導的途徑進入腫瘤細胞，從而實現靶向遞送納米藥物至腫瘤細胞的目的。Chen課題組［71］將RGD作為靶向整合素（如αvβ3和αvβ5）的配體建立了Ti3C2@mMSNs-RGD復合納米系統，利用在HCC細胞表面特異性表達的αvβ3和αvβ5實現精準靶向腫瘤細胞后的PTT/CHT聯合治療。2021年，Cui課題組［73］在Ti2N-SP-DOX@oSi-CDDP&Bn復合納米系統表面修飾靶向劑Bn，利用Bn對胃泌素釋放肽受體（gastrin-releasing peptide receptors，GRPR）的高度親和力以實現對MCF-7細胞的精準治療。Ti2N@oSi納米載體利用Bn的靶向能力實現在腫瘤細胞內的高效積累，隨后在酸性TME下順序釋放CDDP和DOX，最終實現雙藥聯合的CHT/PTT精準聯合治療。2023年，本課題組［74］提出在DOX/Ti3C2/Apt-M表面修飾Apt以實現對MCF-7細胞表面的跨膜糖蛋白黏蛋白（MUC1）的特異性靶向（圖5b）。體內外實驗表明，Apt-M良好的主動靶向性使DOX/Ti3C2/Apt-M能夠快速聚集在MCF-7細胞中并通過聯合治療表現出優越的腫瘤清除效果。

靶向腫瘤細胞可以提高納米材料的攝取量，靶向腫瘤細胞器則可以利用納米材料破壞細胞內的重要細胞器以提高對腫瘤細胞的殺傷率。Zhang課題組［75］將線粒體靶向劑TPP負載在由Ti3C2和g-C3N4組成的納米系統表面上，利用PTT/PDT聯合治療損傷線粒體，加速腫瘤細胞的凋亡。該課題組［78］又將具有細胞膜靶向作用的外泌體-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（exosomes-arginine-glycine-aspartic acid，Ex-RGD）和細胞核靶向作用的TAT肽封裝到V2C QDs上以實現雙重靶向MCF-7細胞。在1 064 nm激光照射下，V2C QDs在細胞核內逐漸升高的溫度導致DNA損傷和蛋白質變性，最終呈現出較高的腫瘤細胞清除率。

由這些研究可見，納米材料在腫瘤中的高效富集是有效治療腫瘤的關鍵，主動靶向的治療策略可以有效延長納米顆粒在血液中的循環時間并提高腫瘤組織對納米顆粒的攝取量，顯著提高MXenes復合系統治療腫瘤的精度和功效。然而對多種不同腫瘤細胞的精準靶向研究還不夠充分，構建具有多靶向功能的MXenes復合系統將是未來主動靶向治療的研究重點。

3 總結與展望

MXenes具有高載藥量、豐富的表面官能團、良好的光熱轉換性能和優異的體內成像能力等優點，使其在腫瘤診斷和治療領域具有極大的應用前景。本文對目前為止基于MXenes的腫瘤治療手段進行了總結（表S1），可以看出，構建基于MXenes的腫瘤診療一體化平臺已經取得了顯著效果，而利用MXenes作為CA實現PAI、MRI、CTI、FLI、PTI和橫波彈性成像（shear wave elastography，SWE）等多種成像模式引導下的腫瘤精準治療具有巨大的臨床應用潛力。但是目前的研究中仍然存在一些問題有待解決，主要包括以下幾個方面：

a. MXenes治療腫瘤的機理有待深入展開研究。MXenes在清除腫瘤細胞的過程中如何影響細胞器之間的相互作用而導致細胞凋亡，以及不同治療方式導致腫瘤細胞凋亡的具體分子機制等問題亟待解決，這是MXenes未來在腫瘤治療領域中的研究重點。

b. MXenes的體內降解機理尚不明確。將MXenes應用于臨床之前，需要解決MXenes在人體內的代謝問題以確保對人體的長期生物安全性。目前研究證明Nb2C在髓過氧化物酶的作用下可以被順利降解，然而針對Ti3C2、V2C等MXenes的體內降解機理研究仍處于空白階段。因此，深入研究MXenes的降解行為并開發體內易分解代謝的新型MXenes是未來的研究重點之一。

c. MXenes的體內實驗模型建立較少。為了滿足臨床前的實驗要求并反映真實的治療效果，未來需在大型動物（如獼猴）體內植入原位腫瘤或來源于臨床患者的異種移植腫瘤以深入探究MXenes對體內腫瘤的治療效果。

目前為止，計算模擬預測有100多種MXenes，而實驗室已經成功制備出30多種［79］，應用于腫瘤治療的卻只有9種。鑒于前述的幾種MXenes都呈現出十分良好的抗腫瘤效果，未來有望研發具有更好性能的新型MXenes從而發揮強大的抗腫瘤功效，最終實現臨床應用。相信隨著科學界對MXenes研究的不斷深入，MXenes在腫瘤治療領域的應用將會有非凡的進步。

附件見本文網絡版（http://www.pibb.ac.cn或http://www.cnki.net）：PIBB_20230050_Table_S1.pdf