國內首例厄洛替尼治療TRPV3基因變異Olmsted綜合征并文獻復習

周詩慧 郭一峰 張 卉 姚志榮

上海交通大學醫學院附屬新華醫院皮膚科,上海,200092

Olmsted綜合征(Olmsted syndrome, OS),是一種罕見的先天殘毀性掌跖角皮病。傳統治療包括口服阿維A、外用角質溶解劑和手術切除,但療效有限。由于OS對患者生活質量的嚴重影響,因此有必要嘗試采取更加積極的治療方法。厄洛替尼是表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)抑制劑,一般用于治療具有EGFR基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)[1]。目前國際上已有11例厄洛替尼成功治療OS的病例報道,并初步闡明了其機制可能為厄洛替尼通過抑制EGFR從而打破突變TRPV3/EGFR相互激活的惡性循環治療OS[2]。目前國內尚無將厄洛替尼用于治療OS的報道。本文報道了1例國內首次使用厄洛替尼成功治療Olmsted綜合征。

1 臨床資料

患者,女,53歲。因“左足底皮疹伴疼痛40年,加重4年”就診于我院?；颊?0年前開始出現雙足底皮疹,以左側為重,持續發作至今,伴疼痛。皮疹夏季加重,冬季減輕。4年前患者皮疹疼痛加重,無法行走,需坐輪椅?；颊咦园l病以來,無瘙癢、畏光等癥狀?，F患者一般情況可?；颊咦允瞿赣H足底有類似皮疹,未經診斷及治療,父母非近親結婚。育有一女,女兒無類似皮膚病史。體格檢查:各系統檢查未見異常。皮膚科檢查:左側全足底角質增厚、干燥,形成堅硬、肥厚的角化斑塊,表面呈灰褐色,邊界清晰。右側足底遠端角質剝脫,出現境界清楚的紅斑,無角化斑塊(圖1a、1b)。手部無類似皮疹、指趾甲均未受累;關節處未見異常;無腔口斑塊、無脫發;眼部、耳部等均未受累。肛周及間擦部位未見紅斑角化。雙足底皮損處真菌鏡檢及培養結果均為陰性。初步診斷為遺傳性掌跖角化癥。行皮膚活檢及全外顯子組測序以求進一步診斷。左足底皮損組織病理示:角質層、少量表皮及真皮乳頭上部組織:角化亢進伴角化不全,角層內水腫,粒層減少,表皮角朊細胞部分變性,真皮乳頭小血管增生擴張,管周稀疏炎性浸潤(圖2)。意見:傾向考慮繼發性角層改變,建議結合臨床,必要時取更多深部組織檢查。采集患者及其女兒外周血行全外顯子組測序,全外顯子組測序結果:患者受檢樣本中檢測到TRPV3基因c.1654G>T雜合變異,評級為可能致病變異(圖3a);其女兒外周血未攜帶此突變(圖3b)。最終診斷為Olmsted綜合征。獲得患者知情同意并排除禁忌癥后,予厄洛替尼每日口服50 mg、加巴噴丁每日3次(早600 mg、中600 mg、晚900 mg)口服治療。治療1個月后,患者自述疼痛明顯緩解,予停用加巴噴丁,單用厄洛替尼且減量至隔日口服50 mg治療。治療2個月后(減量至隔日口服厄洛替尼50 mg 1個月后),右足底皮疹幾乎已完全消退(圖4a),左足底皮疹較前明顯好轉,角化斑塊變薄縮小(圖4b),未見角質剝脫,疼痛進一步緩解,幾乎無疼痛感覺。治療4個月后(減量至隔日口服厄洛替尼50 mg 3個月后),雙足底皮疹幾乎完全清除,未見明顯皮損(圖5),厄洛替尼遂進一步減量至每三日口服1次、每次50 mg,減量2周后停藥?，F已停藥2個月余,患者雙足底皮疹未復發且自覺無不適,患者可短時間自行站立于柔軟地面上。不良反應方面,患者曾出現:①治療1個月后面部出現輕度痤瘡樣皮疹;②治療1個月后轉氨酶輕度升高:谷丙轉氨酶升高為93 U/L(治療前30 U/L,正常值范圍為0～31 U/L)、谷草轉氨酶升高為46 U/L(治療前19 U/L,正常值范圍為0～31 U/L);③治療4個月后總膽紅素升高:數值為33.1 μmol/L(正常值范圍為2.0～20.4 μmol/L)。予藥物減量,未做特殊處理,厄洛替尼減量后面部皮疹自行緩解、無復發;停藥2周后復查血常規及肝腎功能,谷丙轉氨酶降為63 U/L、谷草轉氨酶降為36U/L,總膽紅素數值降至23.97 μmol/L。

圖1 1a:治療前右足底遠端角質剝脫,出現境界清楚的紅斑;1b:治療前左足底角質增厚、干燥,形成堅硬、肥厚的角化斑塊,表面呈灰褐色,邊界清晰

3a:患者外周血中TRPV3基因存在c.1654G>T雜合變異;3b:患者女兒外周血未見該突變

圖4 雙足底治療2個月后 4a:右足底皮疹幾乎已完全消退;4b:左足底可見黃褐色角化斑塊,部分融合成片

2 討論

OS是一種罕見的掌跖角化病,其典型特征是殘毀性掌跖角化、口周角化斑塊、脫發。目前已發現三種基因的致病變異與OS有關:TRPV3編碼一種主要在角質形成細胞中表達的瞬時受體電位香草素-3通道蛋白[3-8];MBTPS2是X連鎖隱性OS的基因[9,10];PERP是常染色體顯性OS的基因[11-13]。本文報道的是一例TRPV3基因c.1654G>T雜合變異導致的OS。

TRPV3是首個被確定的OS致病基因。TRPV3是一種非選擇性陽離子通道,具有四聚體結構,其作為一種鈣離子通道可抑制表皮角質細胞的增殖并誘導細胞死亡[14]。在嚙齒類動物中,TRPV3的功能獲得突變也會導致皮炎、嚴重瘙癢和毛發生長異常。此外,TRPV3 已被證明在人類表皮角質細胞上有功能性表達,其激活會降低細胞活力,并通過 NF-κB通路誘導促炎介質的產生,從而引發強烈的促炎反應[15]。突變體 TRPV3 可能以顯性陽性方式發揮作用,增加組成型 TRPV3 的活性,使角質細胞中的鈣離子升高,導致嚴重的角化斑塊和難以耐受的瘙癢感覺[16]。此外,TRPV3的激活通過反式激活過程與表皮生長因子受體信號傳導相關。TRPV3與TGF-α/EGFR信號復合物密切相關,可介導角質形成細胞的終末分化。不僅如此,EGFR通路的激活也引起了下游許多激酶的激活,包括哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)[17]。

OS現仍缺乏有效的治療。目前OS的治療包括手術切除掌跖角化斑塊和口服維甲酸類藥物。然而,這種治療復發率高,對疾病的緩解往往是暫時的。應用EGFR抑制劑厄洛替尼治療OS可能是一種有效的治療策略,其機制在于打破由突變TRPV3組成性激活引發的TRPV3/EGFR相互激活的惡性循環。作為第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑[18],厄洛替尼現為治療局部晚期或轉移性NSCLC患者的二線或三線治療藥物[19,20];而對于攜帶EGFR突變的NSCLC患者,厄洛替尼單藥則作為一線治療[21]。EGFR是一種由486個氨基酸組成的受體蛋白,可與表皮生長因子結合且具有酪氨酸激酶活性。厄洛替尼可以通過競爭性阻斷三磷酸腺苷與EGFR酪氨酸激酶結構域結合位點的結合,抑制自磷酸化并阻斷下游信號傳導,起到抑制EGFR信號通路的作用[22-24]。

目前國內尚無有關厄洛替尼治療OS的報道,我們復習了國外關于厄洛替尼治療 OS的報道5篇(表1),共11例OS患者,其中僅有1例成人。這些患者大多數已因OS的致殘性病變而嚴重影響了正常生活,且所有患者都對傳統治療手段反應不佳,因此更加積極的治療對于這類OS患者是十分必要的。此外,Zhang[25]曾對其中2例OS患者的皮膚組織標本進行免疫組化分析,發現病變皮膚的表皮中磷酸化EGFR染色增加,表明EGFR信號通路的激活增強。這為在OS患者中應用厄洛替尼提供了理論依據。用藥劑量方面,除2例患者未提供體重數據外,其他9例患者應用厄洛替尼的起始劑量為0.77～2.56 mg/kg·d。治療效果方面,大部分患者在1個月內對厄洛替尼的反應顯著,表現為掌跖角化斑塊減輕甚至消失且患者自覺瘙癢或疼痛明顯減輕。在起始劑量與治療效果之間的聯系方面,起始劑量超過2 mg/kg·d共有3例患者,疼痛在幾天至1個月內減輕,角化斑塊在3個月內減退。而在起始劑量低于2 mg/kg·d的2例患者,雖然他們的表型相對較輕,但起效時間更長:1例在治療4個月時臨床緩解;而另1例在治療3個月時仍有疼痛,因此升高劑量,后于6個月時臨床緩解。而對于起始劑量為2 mg/kg·d的4例患者,疼痛和角化過度斑塊在數周內快速改善?？梢婋m然一部分OS患者表型更重,甚至已有嚴重的致殘性改變,但可能由于起始劑量相對較高,他們仍可比表型輕的患者更快地取得臨床緩解(包括疼痛和角化過度斑塊的改善)。停藥策略方面,在治療取得一定效果后,通常對藥物進行緩慢減量,最終維持在低劑量維持治療或停藥,且在隨訪期間無復發。聯合用藥方面,11例患者中8例單用厄洛替尼,僅在出現輕微不良反應時局部對癥處理;2例同時口服阿維A、阿米替林及加巴噴丁,外用利多卡因凝膠控制疼痛,并每季度進行1次角化斑塊清創術;1例聯用阿維A。根據起始劑量及相應的不良反應情況,提示厄洛替尼與不良反應嚴重程度之間可能存在一定劑量依賴聯系。9例患者中起始劑量最低的2例患者為一例12歲男性和一例27歲女性。其中12歲男性在接受起始劑量治療(50 mg/d)的6個月內未出現任何不良反應,僅在劑量提升至75 mg/d后出現了輕微惡心;27歲女性在治療期間未調整劑量,且未出現任何不良反應。這提示在使用厄洛替尼治療時應注意根據體重及皮損的嚴重程度選擇劑量,并在治療期間嚴密觀察患者是否出現不良反應及嚴重程度,從而及時調整劑量或對癥處理。

相比于已報道的11例患者,本文報道的患者年齡53歲,病程長達40年,是目前接受厄洛替尼治療的Olmsted綜合征患者年齡最大、病程最長的患者,且已有致殘性改變?；颊叩牧己茂熜Э商崾緦τ谀挲g大、病程長的Olmsted綜合征患者,厄洛替尼仍對改善患者的掌跖角化和疼痛存在極佳療效。

由于口服厄洛替尼對改善OS患者掌跖角化的顯著療效以及EGFR通路在調節角蛋白16的已知作用,厄洛替尼還被用于治療2例角蛋白16致病突變相關的遺傳性掌跖角化病患者的足底角化過度斑塊(2例患者系母子),并顯著改善了他們的角化過度癥狀且無嚴重不良反應。不僅如此,在這2例患者中,采用的是局部外用厄洛替尼軟膏的方式而非在OS患者中口服使用[26]。這也提示局部外用厄洛替尼對改善OS患者的掌跖角化可能也具有治療效果,但目前尚無有關局部外用厄洛替尼治療OS的病例報道。

總而言之,本文報道了1例厄洛替尼成功治療OS的病例,患者在接受了厄洛替尼治療后癥狀顯著改善甚至完全緩解,停藥后無復發,且安全性好,治療期間未發生嚴重不良反應,這為厄洛替尼治療OS提供了中國經驗。除此之外,本文還回顧了11例口服厄洛替尼治療TRPV3突變相關OS,總的來說,厄洛替尼對OS起效快,效果顯著,且在隨訪期間無復發及嚴重不良反應。本文的局限性在于,本文報道例數較少,且目前有關厄洛替尼治療OS的病例數仍有限,未來需要大規模隨機對照實驗來評估及驗證厄洛替尼在治療OS方面的最佳使用方法、療效和安全性。