臨床-CT模型評估食管鱗狀細胞癌侵犯脈管和/或神經

危涵羽,梁長華*,甄思雨,楊鑫淼,姚陽陽,魏正琦,李 強,程思佳

(1.新鄉醫學院第一附屬醫院放射科,2.磁共振科,河南 新鄉 453100)

食管癌(esophageal cancer, EC)發病率和死亡率分別位于全球癌癥第7位和第6位[1];食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)為其主要組織學亞型[2]。多數EC確診時局部已處于晚期[3],食管切除術為主要治療方法[4],但術后復發率與轉移率均較高[5];輔以新輔助放化療,5年生存率仍低于50%[6]。EC侵犯脈管(lymphovascular invasion, LVI)和/或神經(perineural invasion, PNI)與其預后密切相關[7]。病理學評估LVI、PNI有創、耗時,且可能無法準確反映腫瘤整體狀態[8];增強CT(contrast-enhanced CT, CECT)有助于監測病程[9]。本研究觀察臨床-CT模型評估ESCC LVI和/或PNI的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2021年10月1日—2022年10月31日156例于新鄉醫學院第一附屬醫院接受食管根治性切除術的單發ESCC患者資料,男99例、女57例,年齡47～87歲、中位年齡68.0歲;根據病理結果將LVI和/或PNI陽性者歸為陽性組(n=58)、LVI及PNI均陰性者歸為陰性組(n=98)。陽性組男32例、女26例,年齡47～87歲、中位年齡68.0歲;陰性組男67例、女31例,年齡51～80歲、中位年齡68.0歲。納入標準：①經病理證實ESCC;②術前未接受任何抗腫瘤治療;③術前1周內接受CT平掃及雙期增強掃描;④CT顯示病灶清晰、無偽影;⑤臨床資料完整。排除合并其他惡性腫瘤、存在多個EC病灶、非同次接受平掃與增強CT掃描及圖像質量差者。本研究經院倫理委員會審核通過(EC-023-114),檢查前所有患者均知情同意。

記錄甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、糖類抗原(carbohydrate antigen, CA)125、CA153及CA199檢查結果。

1.2 儀器與方法 采用GE Revolution CT和Toshiba CT Aquilion ONE掃描儀。囑患者仰臥、雙手上舉放于頭部兩側,從頸根部掃描至腎臟中部;管電壓120 kVp,管電流375 mAs,螺距1.375∶1,探測器64 mm,準直器0.625 mm×40 mm,矩陣512×512,FOV 40 cm×40 cm,層厚5 mm,層間距5 mm,重建層厚1 mm。采用雙筒高壓注射器經肘前靜脈以3.5 ml/s流率注射非離子型對比劑碘佛醇(320 mg/ml)80～100 ml并跟注30 ml生理鹽水,分別于30 s及70 s后采集動脈期及靜脈期增強圖像,參數同上。

1.3 圖像處理與評估 由分別具有3、5年工作經驗的放射科醫師各1名測量軸位及矢狀位CT所示腫瘤最大厚度及最大長度;于腫瘤最大層面測量平掃CT值(CT plain phase value, CTP)、動脈期CT值(CT arterial phase value, CTA)及靜脈期CT值(CT venous phase value, CTV),計算CTA與CTP差值(ΔCTA-P)、CTV與CTP差值(ΔCTV-P)、CTV與CTA差值(ΔCTV-A)、ΔCTA-P與CTP比值(即動脈期增強率A%)及ΔCTV-P與CTP比值(即靜脈期增強率V%)。將圖像以DICOM格式導入3D Slicer軟件(5.0.2),沿腫瘤邊緣逐層勾畫ROI,獲取腫瘤體積。

1.4 病理學檢查 由分別具有2年和10年工作經驗的病理科診斷醫師各1名評估LVI和/或PNI。LVI指腫瘤細胞侵犯血管/淋巴管管壁或于血管/淋巴管內發現瘤栓[10];PNI指腫瘤沿神經纖維生長并包繞≥33%神經周徑,或腫瘤細胞侵犯神經纖維任一層(神經外膜、神經束膜和神經內膜)[11]。若所取切片無法準確反映LVI和/或PNI,則進一步行免疫組織化學檢查。

1.5 建立模型 基于組間差異有統計學意義的參數繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線,計算曲線下面積(area under the curve, AUC),對AUC>0.6的特征行多重共線性診斷后納入多因素logistic方程,采用Forward：LR法進行分析;最后以R語言建立模型并可視化為列線圖,采用ROC曲線、校準曲線和決策曲線評估其診斷效能、校準效能和臨床價值。

1.6 統計學分析 采用SPSS 25.0及MedCalc 22.016統計分析軟件。以±s表示符合正態分布的連續變量,行獨立樣本t檢驗;以中位數(上下四分位數)表示不符合正態分布者,行Mann-WhitneyU檢驗。以χ2檢驗比較分類變量。采用方差膨脹因子(variance inflation factor, VIF)行多重共線性檢驗,VIF≥10代表變量間存在多重共線性。以DeLong檢驗比較AUC。利用組內相關系數(intra-class correlation coefficient, ICC)評估觀察者間一致性,ICC>0.75表示一致性好。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一致性 觀察者間所測腫瘤厚度、長度及體積的一致性均好(ICC=0.83、0.99、0.80),故取1名醫師測值進行后續分析。

2.2 臨床資料及CT所見 組間CEA、CA199、腫瘤厚度、腫瘤體積、CTV、ΔCTV-P及V%差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 LVI和/或PNI陽性與LVI和PNI均陰性單發ESCC患者臨床及CT資料比較

2.3 篩選特征 以CEA、CA199、腫瘤厚度、腫瘤體積、CTV、ΔCTV-P及V%評估ESCC LVI和/或PNI的AUC分別為0.702、0.690、0.731、0.744、0.621、0.631及0.599(圖1、表2);剔除AUC≤0.6者(即V%),剩余特征VIF為1.05～3.30。logistic回歸分析顯示,CEA、CA199、腫瘤厚度、腫瘤體積及CTV是ESCC LVI和/或PNI的獨立預測因素;見圖2、3。

圖1 以臨床及CT特征評估ESCC LVI和/或PNI的ROC曲線

圖2 患者男,74 歲,ESCC, PNI(+) A、B.術前軸位(A)和矢狀位(B)胸部CT圖示胸中下段食管壁局部偏心性增厚(箭),最厚處約22.86 mm,CTV=88.01 HU; C.3D Slicer示腫瘤體積約22.02 cm3 圖3 患者男,70 歲,ESCC,LVI及PNI均(-) A、B.術前軸位(A)和矢狀位(B)胸部CT示胸上段食管壁局部向心性增厚(箭),最厚處約10.27 mm,CTV=80.25 HU; C.3D Slicer圖示腫瘤體積約15.38 cm3

表2 臨床及CT特征評估ESCC LVI和/或PNI的效能

2.4 評估模型效能 校準曲線(圖4)、決策曲線(圖5)及列線圖(圖6)顯示,基于CEA、CA199、腫瘤厚度、腫瘤體積及CTV建立的聯合模型評估ESCC LVI和/或PNI的效能較佳;其準確率、敏感度及特異度分別為82.05%、65.52%及91.84%,AUC為0.838[95%CI(0.768,0.908)],高于各單一參數(P均<0.05);見圖7。

圖4 評估ESCC LVI和/或PNI的臨床-CT模型的校準曲線 圖5 評估ESCC LVI和/或PNI的臨床-CT模型的決策曲線

圖6 以CEA、CA199、腫瘤厚度、腫瘤體積及CTV聯合評估ESCC LVI和/或PNI的列線圖

圖7 以CEA、CA199、腫瘤厚度、腫瘤體積及CTV聯合評估ESCC LVI和/或PNI的ROC曲線

3 討論

近年CT預測食管癌研究多與淋巴結轉移、分化程度、病理分期、放化療或手術等療效及并發癥有關,少有LVI和/或PNI相關文獻,尤其罕見PNI相關研究。BAI等[12]發現PNI與EC腫瘤分期、LVI、淋巴結轉移、患者總生存期(overall survival, OS)及無病生存期(disease-free survival, DFS)相關,認為PNI可作為EC惡性程度高、預后差的指標。本研究基于臨床及CT資料建立的聯合模型評估ESCC LVI和/或PNI的AUC為0.838,提示其具有良好診斷效能。

腫瘤厚度和體積可反映其大小;腫瘤越大,越可能侵犯周圍組織,LVI和/或PNI陽性率越高。有學者[13]提出腫瘤厚度是ESCC LVI(+)的獨立預測因素;LI等[14]基于動脈期增強CT以腫瘤厚度評估ESCC LVI的AUC為0.739,并認為腫瘤體積并非ESCC LVI的獨立預測因素。本研究陽性組ESCC厚度和體積均大于陰性組,以腫瘤厚度、腫瘤體積評估ESCC LVI和/或PNI的AUC分別為0.731、0.744,即效能較佳,但組間腫瘤長度差異無統計學意義。YAN等[15]報道,局部進展型ESCC腫瘤長度與患者生存期無關,且放化療早期腫瘤厚度的變化幅度大于長度。本研究結果顯示腫瘤體積是ESCC LVI和/或PNI的獨立預測因素,與LI等[14]結果不同,可能與采用Forward：LR法進行logistic回歸分析有關。

ESCC侵犯脈管后,血管內癌栓致局部血液循環障礙,且腫瘤內新生血管豐富、分布不規則,靜脈期對比劑進入腫瘤血管內更多,使腫瘤CTV較高;一項針對胃癌淋巴血管和神經浸潤的預測性研究[16]亦顯示,靜脈期CT參數的預測效能優于動脈期。丁聰等[17]發現70 keV靜脈期CT顯示EC病灶最為清晰,其敏感度及特異度分別為84.4%及90.6%;CHENG等[18]提出40 keV單能量靜脈期CT有助于提高評估EC T分期的準確率,尤其靜脈期電子密度可有效鑒別T1～T2期與T3～T4期。王大偉等[19]發現基于增強CT(尤其是靜脈期)紋理分析對于預測EC術后早期復發轉移具有一定價值。本研究陽性組CTV、ΔCTV-P及V%均高于陰性組,且 CTV為ESCC LVI和/或PNI的獨立預測因素。

陳琪等[20]發現EC組血清紅細胞分布寬度、中性粒細胞/淋巴細胞比率、CEA及CA199水平均高于健康對照組;ZHANG等[21]認為胃癌LVI和/或PNI(+)與高CEA、高CA199、腫瘤浸潤較深、淋巴結轉移較多及高TNM分期顯著相關。本研究以CEA和CA199評估ESCC LVI和/或PNI的AUC為0.702和0.690,且以上各項均為獨立預測因素,與既往研究[13]結果不完全相同,可能與樣本量及地域差異有關,有待進一步探討。

綜上,基于CEA、CA199、腫瘤厚度、腫瘤體積及CTV的臨床-CT模型可有效評估ESCC LVI和/或PNI。本研究的主要局限性：①為單中心、回顧性研究;②未劃分驗證集驗證模型;③僅納入CT定量特征;④將LVI和PNI任一項陽性均歸為陽性組,無法分析模型單獨評估LVI(+)或PNI(+)的效能。

利益沖突：全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻：危涵羽研究設計和實施、圖像分析和處理、數據和統計分析、查閱文獻、撰寫和修改文章;梁長華指導、修改和審閱文章、經費支持;甄思雨研究設計和實施、統計和數據分析、修改文章;楊鑫淼、魏正琦和程思佳研究實施;姚陽陽研究實施、修改文章;李強指導、研究實施。