基于(4+1)環化反應綠色合成新型吡咯及其衍生物

付雪菊, 徐 可, 韓 波, 何享鴻

(成都中醫藥大學 藥學院 西南特色中藥資源國家重點實驗室,四川 成都 611137)

吡咯具有抗菌[1]、抗真菌[2]、降膽固醇[3]、抗炎[4]、抗氧化[5]和抗腫瘤[6]等顯著的生物和藥理活性,還可以作為酶抑制劑,如逆轉錄病毒的逆轉錄酶(人類免疫缺陷病毒Ⅰ型),聚合酶(ADP-核糖)[7],脯氨酸-4-羥基化酶[8],細胞DNA聚合酶,糖原合成酶激酶-3(GSK-3)[9]和蛋白激酶[10]。由此可見,吡咯及其衍生物在臨床治療中具有多樣性和有效性。因此,許多研究人員一直致力于挖掘吡咯骨架在疾病治療中的潛力。例如,從心葉青牛膽草中分離提取的天然產物3,4-二羧酸酯吡咯被證明可恢復MDA-MB-231細胞中的p53活性,從而有效誘導ROS和線粒體介導的細胞凋亡,并且還在小鼠體內誘導EAT細胞死亡,從而抑制腫瘤增殖[11]; NISHIDA課題組[12]合成的多取代吡咯衍生物通過可逆地和K+競爭性離子結合,表現出強效的H+,K+-ATP酶抑制活性,能抑制胃酸分泌,具有潛在的抗潰瘍作用; KANG課題組[13]合成了一系列3-甲酰胺多取代吡咯衍生物。由于該類化合物與5-HT2A、 5-HT2C受體和5-HT轉運蛋白具有良好的親和力,因此被認為可以作為一類新型抗抑郁藥繼續研究。

2-烯丙基丙二腈是缺電子烯烴[14-15],常作為1,2-偶極子、1,4-偶極子或1,5-偶極子參與環加成反應,因而被廣泛應用于天然產物和藥物分子的合成中,如圖1(a)所示。例如,2-烯丙基丙二腈作為1,2-偶極子與重氮化合物之間發生的(2+1)環加成,能以非對映發散的方式有效合成各種官能團環丙烷[16]。同時,還可以作為1,5-偶極子,如2-烯丙基丙二腈與亞胺碘烷N1合成子經過1,6-氮雜邁克爾加成發生(5+1)環化反應,進而合成2-氨基吡啶[17]。除此之外,鈀催化的乙烯碳酸酯與2-烯丙基丙二腈經過區域發散的(4+5)環化反應能有效獲得高產率的九元環產物[18]。然而,2-烯丙基丙二腈作為1,4-偶極子的(4+1)環化研究較少。此外,硫亞胺是亞硫醚的氮類似物,也被稱為硫-氮葉立德。該結構中存在易變的SIV=N鍵,親核和親電試劑都可以在該鍵上反應。水作為自然界常見的質子溶劑,由于其對大多數有機化合物的溶解效果較差,很少作為最佳溶劑應用于有機反應中,但是水具有經濟性、安全性和良好的生物相容性等優良特性,因此水被認為是一種理想的可再生綠色溶劑。

圖1 2-烯丙基丙二腈環加成反應Figure 1 Cycloaddition reaction of 2-allylmalononitrile

基于此,本研究首次以水為溶劑,利用2-烯丙基丙二腈作為C4合成子與硫亞胺成功構建(4+1)環加成反應,生成新型5,5-二氰基-3-羧酸乙酯吡咯,如圖1(b)所示。并在最佳條件下對底物的普適性進行探究,合成了9個不同取代的多取代吡咯3a～3i(圖2)。

圖2 (4+1)環化反應普適性考察Figure 2 Study on the universal of (4+1) cyclization reaction

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BUCHI M-565型熔點儀; Bruker-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標); Agilent G1969-85000型質譜儀。

二苯硫醚,苯胺,4-溴苯胺,4-苯基苯胺,4-叔丁基苯胺,乙醇胺,苯甲醛,4-氯苯甲醛,3-溴苯甲醛,4-硝基苯甲醛,4-甲基苯甲醛,丙二腈,分析純,上海麥克林生化科技有限公司;無水二氯甲烷,甲苯,碳酸鉀,三苯基膦,無水乙醇,國藥集團化學試劑有限公司;自來水。

化合物1a[19]和2a[20]按文獻方法合成。

1.2 3a～3i的合成

將1a(25 mg, 0.12 mmol)、S,S-二苯基硫亞胺2a(27 mg, 0.10 mmol)依次加入反應試管中。用水作溶劑(1.00 mL),于50 ℃油浴加熱條件下反應3～4 h(TLC監測)。經硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚 ∶乙酸乙酯=20 ∶1,V∶V)純化得固體3a～3i。

5,5-二氰基-1,4-二苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(3a):黃色固體,收率73%, m.p.139～142 ℃;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.47(dd,J=8.4 Hz, 1.8 Hz, 2H), 7.45～7.42(m, 2H), 7.41～7.38(m, 1H), 7.38～7.33(m, 2H), 7.20(t,J=7.2 Hz, 2H), 7.02(d,J=7.5 Hz, 1H), 4.53(s, 2H), 4.09(q,J=7.2 Hz, 2H), 0.96(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 161.1, 142.8, 141.0, 129.7, 129.1, 128.9, 128.1, 125.7, 121.5, 117.3, 115.1, 113.7, 63.4, 62.3, 41.5, 13.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C21H17N3NaO2{[M+Na]+}366.1218, found 366.1208。

1-(4-苯基)-苯基-5,5-二氰基-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(3b):白色固體,收率72%, m.p.113～116 ℃;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.81(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.48(t,J=8.4 Hz, 4H), 7.40(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.36(td,J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 4H), 7.27(t,J=7.2 Hz, 1H), 6.99(d,J=8.4 Hz, 1H), 4.49(s, 2H), 4.05(q,J=7.2 Hz, 2H), 0.92(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 160.1, 158.9, 140.8, 139.7, 138.9, 137.4, 133.6, 129.7, 128.6, 128.1, 127.9, 127.3, 127.1, 126.5, 125.9, 120.4, 112.7, 62.2, 61.3, 40.4, 12.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C27H21N3NaO2{[M+Na]+}422.1531, found 422.1527。

1-(4-溴苯基)-5,5-二氰基-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(3c):黃色固體,收率69%, m.p.119～121 ℃;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.84(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.60～7.49(m, 1H), 7.47(t,J=7.8 Hz, 2H), 7.37(d,J=6.6 Hz, 3H), 4.44(s, 1H), 4.03(q,J=7.2 Hz, 2H), 0.92(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 158.9, 140.8, 133.6, 131.7, 129.7, 128.6, 128.3, 127.9, 127.1, 121.9, 117.6, 115.3, 112.5, 62.2, 61.4, 40.5, 12.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C21H16BrN3NaO2{[M+Na]+}444.0324, found 444.0320。

1-(4-(叔丁基)苯基)-5,5-二氰基-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(3d):白色固體,收率77%, m.p.103～106 ℃;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.83(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.46(t,J=7.8 Hz, 1H), 7.39(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.31(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.28(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.88(d,J=8.4 Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.01(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.23(s, 9H), 0.86(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 158.9, 147.9, 139.1, 133.6, 129.7, 128.7, 128.6, 128.0, 127.8, 127.1, 125.5, 120.3, 112.8, 62.4, 61.2, 40.4, 33.5, 30.3, 12.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C25H25N3NaO2{[M+Na]+}422.1844, found 422.1839。

5,5-二氰基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(3e):黃色固體,收率71%, m.p.121～123 ℃;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.47(t,J=7.8 Hz, 1H), 7.35～7.24(m, 4H), 7.15(t,J=7.8 Hz, 1H), 7.06～7.01(m, 1H), 7.00(d,J=7.2 Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.08(q,J=7.2 Hz, 2H), 0.96(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 159.8, 141.6, 139.7, 133.6, 129.7, 128.8, 128.6, 126.5, 126.4, 126.1, 125.2, 121.2, 112.6, 61.9, 61.5, 40.2, 12.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C21H16N4NaO4{[M+Na]+}411.1069, found 411.1066。

5,5-二氰基-1-(2-羥基乙基)-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(3f):白色固體,收率77%, m.p.101～104 ℃;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.39～7.24(m, 5H), 5.18(s, 1H), 4.67(d,J=4.8 Hz, 2H), 4.62～4.54(m, 2H), 4.05(q,J=7.2 Hz, 2H), 3.94～3.91(m, 2H), 0.97(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 161.1, 151.8, 135.2, 132.7, 129.6, 128.0, 127.8, 116.2, 115.2, 82.3, 79.1, 68.3, 60.4, 50.8, 13.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C17H17N3NaO3{[M+Na]+}334.1168, found 334.1159。

5,5-二氰基-1-苯基-4-(p-甲苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(3g):白色固體,收率69%, m.p.99～101 ℃;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.41(d,J=6.6 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.33～7.30(m, 2H), 7.29～7.25(m, 2H), 6.93(t,J=7.2 Hz, 1H), 6.89(dd,J=8.4 Hz, 1.8 Hz, 2H), 4.13(q,J=7.2 Hz, 2H), 3.99(s, 2H), 2.41(s, 3H), 0.98(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 156.4, 142.5, 139.3, 138.9, 129.3, 128.9, 128.6, 124.4, 123.2, 118.5, 116.0, 115.7, 115.6, 77.0, 59.9, 50.9, 21.4, 14.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C22H19N3O2{[M+H]+}357.1477, found 357.1471。

4-(4-氯苯基)-5,5-二氰基-1-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(3h):黃色固體,收率73%, m.p.119-122 ℃;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.39～7.32(m, 4H), 7.30(t,J=7.2 Hz, 2H), 6.93(t,J=7.8 Hz, 1H), 6.89(dd,J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 2H), 4.57(s, 2H), 4.14(q,J=8.4 Hz, 2H), 1.04(t,J=7.8 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 158.4, 142.5, 138.3, 134.8, 129.7, 129.5, 128.9, 128.5, 126.3, 124.8, 123.2, 118.5, 116.0, 77.0, 60.1, 50.9, 14.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C21H16ClN3NaO2{[M+Na]+}400.0829, found 400.0823。

4-(3-溴苯基)-5,5-二氰基-1-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(3i):白色固體,收率62%, m.p.131～133 ℃;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.69(t,J=1.5 Hz, 1H), 7.61～7.48(m, 2H), 7.31(t,J=7.8 Hz, 3H), 6.95(t,J=7.2 Hz, 1H), 6.88(dd,J=7.8 Hz, 1.2 Hz, 2H), 4.45(s, 2H), 4.14(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.01(t,J=7.8 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 166.3, 142.8, 140.0, 132.7, 131.9, 130.3, 129.6, 128.8, 126.7, 126.7, 124.3, 123.1, 118.6, 115.8, 115.5, 76.8, 60.3, 50.9, 14.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C21H16BrN3NaO2{[M+Na]+}444.0324, found 444.0317。

2 結果與討論

2.1 反應條件優化

為提高5,5-二氰基-3-羧酸乙酯吡咯骨架化合物的收率,考察了溶劑、溫度和添加劑對反應收率的影響。首先對溶劑進行篩選,從表1可以看出,非質子溶劑相比質子溶劑反應良好,尤其以具有經濟性、安全性和良好的生物相容性的H2O作為溶劑時,目標產物收率可以達到71%(Entry 6)。進一步篩選溫度,可以看出,該反應在常溫下幾乎不反應;溫度為50 ℃時反應收率為73%;設定反應時間為4 h,在反應溫度超過50 ℃時,目標產物收率基本保持穩定(Entries 6, 9～10),然而當溫度為40 ℃時,收率明顯下降,為59%(Entry 8)?？紤]到質子酸可能會增強2-烯丙基丙二腈的缺電性,本文進行了質子酸類添加劑的篩選,包括醋酸、三氯化鋁、對甲苯磺酸和苯甲酸。在以H2O作為溶劑,反應溫度為50 ℃時,這4種質子酸對反應沒有明顯影響(Entries 11～14)。綜上所述,溶劑、溫度對該反應有明顯影響,最佳反應條件為:在溫度為50 ℃的條件下,以水為溶劑進行反應。

2.2 反應機理

在不同取代的5,5-二氰基-3-羧酸乙酯吡咯烷產物合成中,所有反應均顯示出單一的化學選擇性。質譜上監測到反應過程中S,S-二苯基硫亞胺進攻2-烯丙基丙二腈產生的過渡態,并且隨著反應時間的增加,峰值逐漸減小。因此推斷,該反應為直接進行(4+1)環化生成吡咯產物。S,S-二苯基硫亞胺在50 ℃下被活化,發生親核反應,進攻缺電子烯烴末端,然后電子發生轉移,進一步進行環加成,同時脫去二苯硫醚,最終得到多取代吡咯產物。在該反應中,S,S-二苯基硫亞胺的N上無論是連著吸電子基團還是供電子基團都有良好的收率。由此可以得出,該反應具有良好的底物耐受性,不受電子效應影響。

本文探究了2-烯丙基丙二腈在1,4-偶極環化的新反應模式,開發了2-烯丙基丙二腈與S,S-二苯基硫亞胺直接(4+1)環化反應,以較好收率成功構建了一類新型多取代吡咯化合物(3a～3i)。該反應具有反應條件溫和,化學選擇性單一的特征。