機械力化學法無溶劑合成β-苯并咪唑乙基丙二酸二甲酯類化合物

龐 杰, 車立杰, 吳 雙, 劉志平, 黃燕敏

(南寧師范大學 廣西天然高分子化學與物理重點實驗室,廣西 南寧 530001)

機械力化學作為一種新興的綠色化學合成技術[1],不需反應溶劑(或僅需要少量液體助劑),依靠機械力提供振動能量在研磨罐中進行反應以完成高效化學轉化[2]。與傳統化學合成相比,機械力化學無需反應溶劑、反應時間短、反應效率高,并且能實現某些在反應瓶中難以實現的化學轉化[3],這些特點完美契合了綠色化學的宗旨,在目前的綠色化學及小分子合成中發揮重要的作用。

供受體(D-A)環丙烷是一類重要的活性分子[4-6],在酸性條件下開環成1,3-兩性離子,從而與強親核性化合物(含氮、氧、硫等雜原子的親核試劑)發生親核加成的開環反應,成為構建含雜原子化合物的重要方法之一[7-10]。 2019年,FENG等[11]報道了乙烯基環丙烷-1,1-二羧酸酯與雜環化合物的開環反應,合成了一系列β-1,3-氮雜乙基丙二酸酯類化合物(圖1)。體外抗腫瘤活性評估表明,部分化合物對急性淋巴白血病癌細胞生長(RS4; 11和H3122)具有顯著的抑制效果。該反應需要在115 ℃的甲苯條件下微波反應30 min完成。

圖1 β-1,3-氮雜雜芳環乙基丙二酸酯類化合物的合成路線Figure 1 Synthesis route of β-1,3-azaarylcycloethyl malonates

苯并咪唑為苯環與吡咯的稠雜環,分子中也具有氮雜芳環結構,其在材料、醫藥、化工和農藥等領域有重要價值[12-13]。此外,很多含苯并咪唑的化合物具有抗菌[14]和抗腫瘤[15]等活性,在發光材料和熒光探針領域也有廣泛的應用。若以苯并咪唑與供-受體環丙烷在路易斯酸催化下發生開環反應,也應得到具有β-苯丙咪唑乙基丙二酸酯類的結構化合物。

為豐富β-芳基乙基丙二酸酯類化合物的多元化合成,尋找一種反應時間較短、操作簡單且無需有毒溶劑的方法來實現此反應。本課題組以供-受體環丙烷二酯(1a～1j)與苯并咪唑(2)為原料,以Yb(OTf)3(10%,物質的量分數,下同)為催化劑,采用機械力化學法于35 Hz頻率振動研磨1.5 h,以42.9%～77.5%收率無溶劑合成了10個β-苯并咪唑乙基丙二酸二甲酯類化合物(3a～3j),合成路線如圖2所示。

圖2 β-苯并咪唑乙基丙二酸二甲酯類化合物的合成路線Figure 2 Synthesis route of β-benzimidazole ethyl dimethyl malonate derivatives

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

AM100S型機械力球磨儀; Bruker Avance-400型核磁共振儀測定(CDCl3為內標); Waters Xevo G2型QT質譜儀; PL203型梅特勒電子天平。

所用試劑均為分析純。

1.2 化合物3a～3j的合成(以3a為例)

將供-受體環丙烷1a(0.12 mmol)苯并咪唑2(0.1 mmol)依次放入裝有3個研磨球(不銹鋼材質,直徑5 mm)的球磨罐(不銹鋼材質,5 mL)中,然后加入10% Yb(OTf)3,將球磨罐置于球磨機中于35 Hz頻率下研磨90 min。隨后用二氯甲烷洗滌反應混合物及球磨罐,洗滌液濃縮后通過快速硅膠柱層析純化得到β-苯并咪唑乙基丙二酸二甲酯類衍生物(3a)。3b～3j合成方法與3a相同。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-苯基乙基)丙二酸二甲酯(3a):黃色油狀液體,收率60.0%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.03(s, 1H), 7.81(dd,J=7.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.37～7.30(m, 4H), 7.28～7.21(m, 5H), 5.60(dd,J=8.8 Hz, 7.0 Hz, 1H), 3.70(d,J=6.3 Hz, 6H), 3.28(dd,J=7.9 Hz, 6.7 Hz, 1H), 3.07～2.94(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C20H20N2O4{[M+Na]+}375.1325, found 375.1315。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(對甲苯基)乙基)丙二酸二甲酯(3b):黃色油狀液體,收率49.4%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.00(s, 1H), 7.83～7.77(m, 1H), 7.34～7.30(m, 1H), 7.26 ～7.21(m, 2H), 7.16(s, 4H), 5.55(t,J=7.9 Hz, 1H), 3.70(d,J=5.2 Hz, 6H), 3.27(t,J=7.3 Hz, 1H), 3.05～2.88(m, 2H), 2.32(s, 3H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C21H22N2O4{[M+Na]+}389.1479, found 389.1472。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(鄰甲苯基)乙基)丙二酸二甲酯(3c): 黃色油狀液體,收率48.2%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.87(s, 1H), 7.79(m, 1H), 7.45～7.36(m, 2H), 7.29～7.25(m, 4H), 7.24～7.20(m, 1H), 5.86～5.81(m, 1H), 3.72(d,J=9.0 Hz, 6H), 3.39(t,J=7.2 Hz, 1H), 3.01～2.81(m, 2H), 2.25(s, 3H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C21H22N2O4{[M+Na]+}389.1481, found 389.1472。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)丙二酸二甲酯(3d):黃色油狀液體,收率42.9%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.97(d,J=1.2 Hz, 1H), 7.82～7.77(m, 1H), 7.35～7.30(m, 1H), 7.27～7.17(m, 5H), 6.90～6.84(m, 2H), 5.53(t,J=7.9 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.69(dd,J=5.1 Hz, 1.2 Hz, 6H), 3.26(dd,J=7.9 Hz, 6.7 Hz, 1H), 3.02～2.85(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C21H22N2O5{[M+Na]+}405.1430, found 405.1421。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)丙二酸二甲酯(3e):黃色油狀液體,收率45.4%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.02(s, 1H), 7.83～7.78(m, 1H), 7.33～7.29(m, 1H), 7.27～7.23(m, 3H), 6.88～6.82(m, 2H), 6.78(t,J=2.2 Hz, 1H), 5.58～5.52(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.70(d,J=5.0 Hz, 6H), 3.28(dd,J=7.7 Hz, 6.9 Hz, 1H), 3.04～2.87(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C21H22N2O5{[M+Na]+}452.1433, found 452.1421。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟苯基)乙基)丙二酸二甲酯(3f):黃色油狀液體,收率77.5%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.02(s, 1H), 7.84～7.79(m, 1H), 7.29～7.22(m, 5H), 7.07～7.01(m, 2H), 5.59(dd,J=8.9 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.69(d,J=9.9 Hz, 6H), 3.26(dd,J=8.0 Hz, 6.5 Hz, 1H), 3.06～2.89(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C20H19FN2O4{[M+Na]+}393.1233, found 393.1221。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氯苯基)乙基)丙二酸二甲酯(3g):黃色油狀液體,收率49.1%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.96(s, 1H), 7.75(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.26(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.19(d,J=4.8 Hz, 4H), 7.14～7.10(m, 2H), 5.55 ～5.49(m, 1H), 3.63(d,J=9.7 Hz, 6H), 3.19(dd,J=8.1 Hz, 6.4 Hz, 1H), 2.90(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C20H19BrN2O4{[M+Na]+}430.0432, found 430.0420。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(3-氯苯基)乙基)丙二酸二甲酯(3h):黃色油狀液體,收率48.2%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.04(s, 1H), 7.85～7.80(m, 1H), 7.30～7.25(m, 6H), 7.11(m, 1H), 5.59(dd,J=9.2 Hz, 6.5 Hz, 1H), 3.70(d,J=9.6 Hz, 6H), 3.26(dd,J=8.3 Hz, 6.2 Hz, 1H), 3.03～2.92(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C20H19ClN2O4{[M+Na]+}409.0932, found 409.0926。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(呋喃-2-基)乙基)丙二酸二甲酯(3i):黃色油狀液體,收率56.8%;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.91(s, 1H), 7.81～7.77(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.40(dd,J=1.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.29～7.25(m, 2H), 6.41～6.35(m, 2H), 5.68(t,J=7.9 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.23(t,J=7.3 Hz, 1H), 2.91(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C18H18N2O5{[M+Na]+}365.1113, found 365.1108。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(噻吩-2-基)乙基)丙二酸二甲酯(3j):黃色油狀液體,收率50.3%;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.96(d,J=1.1 Hz, 1H), 7.84～7.79(m, 1H), 7.44～7.40(m, 1H), 7.29(m, 3H), 7.05(m, 1H),7.00(m, 1H), 5.88(dd,J=8.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 3.69(dd,J=20.2 Hz, 1.1 Hz, 6H), 3.30～3.24(m, 1H),3.11～2.92(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C18H18N2O4S{[M+Na]+}381.0883, found 381.0879。

2 結果與討論

2.1 供-受體環丙烷與苯并咪唑開環反應的條件優化

采用供-受體環丙烷(1a)與2為底物,以三氟甲烷磺酸鐿為催化劑,在振動頻率35 Hz下反應1.5 h,以中等收率60%得到目標產物3a(表1, Entry 1)。隨后對催化劑路易斯酸,反應時間以及振動頻率進行篩選。首先考察了不同催化劑對反應收率的影響,發現其它催化劑只有少量產物(表1, Entries 2～6),因此確定了三氟甲烷磺酸鐿為反應催化劑。接著篩選了液體研磨輔助劑,發現加入微量甲苯較其它助劑效果稍好,但對收率影響不大(表1, Entries 7～11)。但考慮環境的影響,還是選擇無溶劑反應。之后對反應時間進行考察,發現反應時間對產物收率有很大的影響(表1, Entries 12～13),由實驗結果表明,反應時間為1.5 h時,收率為60%,效果最佳。在確定反應時間以及催化劑無溶劑的情況下,又對振動頻率進行篩選,發現振動頻率越低,收率越低(表1, Entries 14～15)。因此確定反應的最優條件為:以三氟甲烷磺酸鐿為催化劑,振動頻率為35 Hz,反應時間為1.5 h。

表1 供-受體環丙烷與苯并咪唑開環反應的條件優化*Table 1 Optimization of ring opening reaction conditions between donor and recipient cyclopropane and benzimidazole

2.2 底物拓展

在已經確立的最優條件下(表1, Entry 1),本課題組研究了反應底物的適應性。首先考察了供-受體環丙烷耐受性,發現環丙烷苯環上存在供電子基團的產率要略低于吸電子基團的產率(圖3,3a～3d),且鄰位取代基的供-受體環丙烷所得到的目標產物產率要略低于對位取代基的環丙烷。從電子效應角度考慮,苯環上連吸電子基團可增大芐基位置的正電荷,有利于苯并咪唑N的進攻;從位阻角度考慮,苯基上鄰位取代基較對位取代基對苯并咪唑的親核進攻位阻更大(圖3,3b～3c)。最后又嘗試了其它雜環環丙烷雙酯與苯并咪唑進行開環反應,均能以中等產率得到苯并咪唑對環丙烷開環的產物(圖3,3i～3g)。

圖3 供-受體環丙烷與苯并咪唑開環反應底物拓展圖3 Substrate expansion of donor receptor cyclopropane and benzimidazole ring opening reaction

本文采用機械力化學法,以供-受體環丙烷二甲酯和苯并咪唑為原料,以路易斯酸三氟甲烷磺酸鐿為催化劑,在機械力球磨振動頻率為35 Hz下反應1.5 h,以42.9%～77.5%產率合成了10個β-苯并咪唑乙基丙二酸二甲酯類衍生物(3a～3j),其結構經核磁氫譜及高分子質譜進行了確定。該方法相與傳統溶劑法相比,具有條件溫和、操作簡單、底物拓展性好且無溶劑等優點。