中樞神經系統水痘-帶狀皰疹病毒感染的臨床表型分析

趙雪晴， 柏琳， 關鴻志， 范思遠， 洪月慧， 任海濤， 彭斌， 崔麗英

水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus， VZV）又稱人類皰疹病毒3型（human herpes virus-3，HHV-3），屬于皰疹病毒科α-皰疹病毒亞科，具有雙鏈DNA基因組［1］。VZV具有神經侵襲性，在自然條件下，VZV只感染人類［2］。兒童初次感染VZV可導致水痘，之后病毒長期潛伏在腦神經、背根和自主神經的神經節中，VZV的再激活可導致帶狀皰疹［3］，VZV再激活也可以引起中樞神經系統（central nervous system，CNS）感染，包括腦膜炎、腦炎等［4，5］。流行病學研究顯示，自VZV減毒活疫苗應用以來，水痘的發病率顯著降低，但VZV相關中樞神經系統疾病的并發癥比以前更常見和多樣化［6］，我們回顧了北京協和醫院2014年6月—2021年3月收治的經腦脊液病毒核酸檢查確診的中樞神經系統VZV感染病例，分析其臨床表現、輔助檢查、治療及轉歸，總結其臨床類型，有利于早期識別，避免誤診、延誤治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧2014年6月—2021年3月北京協和醫院診治的中樞神經系統VZV感染患者共11例，其中男性7例，女性4例，中位年齡35（24，76）歲。急性起病者9例，亞急性起病1例，隱匿起病1例?；颊邚陌l病到醫院就診時間中位值為10（4，120）d。4例既往患有導致免疫抑制的基礎疾病，包括1例患系統性紅斑狼瘡病史8年，長期口服嗎替麥考酚酯；1例患者既往多囊肝病史20年，肝臟移植術后10年，長期口服嗎替麥考酚酯；1例既往有肝功能不全，右腎切除術后，合并低蛋白血癥；1例既往有IgG4相關疾病、自身免疫性胰腺炎病史，口服潑尼松和嗎替麥考酚酯治療。余7例患者既往史無特殊。

入組標準：（1）患者年齡均大于14歲；（2）患者符合中樞神經系統感染的臨床表現，如發熱、頭痛、精神癥狀、癲癇發作、局灶性神經功能異常等；（3）腦脊液宏基因組第二代測序技術（mNGS）和（或）腦脊液聚合酶鏈式反應（PCR）檢測VZV核酸陽性；（4）本研究納入的患者來源于北京協和醫院神經科診治的病例，全部臨床資料均登記于《腦炎與副腫瘤綜合征登記系統》。所有入組患者或其監護人簽署了知情同意書（北京協和醫院倫理委員會的倫理審核編號：JS-891）。

排除標準：（1）拒絕簽署知情同意書；（2）不符合中樞神經系統帶狀皰疹感染相關診斷的患者。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標 詳細記錄入組患者的年齡、性別、臨床表現、神經系統體格檢查、腦脊液檢查（常規、生化、細胞學、壓力）、神經影像學、腦電圖檢查結果、治療與隨診等情況，病情評估采用改良Rankin評分（modified Rankin scale， mRS），根據日常生活能力評分（0~5）分，評分越高，生活自理能力越差。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件對數據進行統計分析，統計分析數據均進行正態性檢驗與方差齊性檢驗。計數資料用數字和百分比表示，本研究計量資料符合偏態分布，采用中位數M（P25，P75）表示，配對資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗。多組間數據比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 癥狀學 11例患者中發熱7例（63.63%），頭痛5例（45.45%），腦膜刺激征4例（36.36%），精神行為異常2例（18.18%），記憶力減退5例，癲癇1例（9.09%），意識障礙2例（18.18%），言語障礙2例（18.18%），入ICU呼吸機支持1例（9.09%），肢體麻木4例（36.36%），肢體無力4例（36.36%，偏癱3例，截癱1例）。吞咽困難1例（9.09%），大小便功能障礙2例（18.18%），3例出現皮膚帶狀皰疹（27.27%）。11例患者中發熱7例（63.63%），頭痛5例（45.45%）。

2.2 輔助檢查 腦脊液壓力中位值165（85，330）mmH2O，5例升高，6例正常；腦脊液白細胞計數中位值46×106/L（9×106/L~471×106/L），11例白細胞數均升高；腦脊液蛋白定量中位值850（320，3 120）mg/L，1例正常，10例升高；腦脊液葡萄糖中位值3.0（2.5，4.0）mmol/L，11例均在正常范圍。11例進行了腦脊液mNGS檢測，10例（90.9%）VZV陽性；3例進行了腦脊液PCR檢測，3例VZV均為陽性。11例腦脊液細胞學均為淋巴細胞性炎癥。全部進行了頭部MRI檢查：4例未見異常，1例雙側大腦半球軟腦膜強化；3例頭部MRI符合急性腦梗死或缺血性改變；3例頭部MRI提示海馬、胼胝體、額顳葉病灶符合邊緣性腦炎（見圖1A~D），其中1例頭部增強MRI提示多發結節樣強化，符合VZV邊緣性腦炎慢性炎性肉芽腫（見圖1E、F）；2例頭部MRA（或DSA）可見腦血管狹窄，1例為右側大腦前動脈局限性狹窄，1例為左側大腦中動脈遠端分支減少（見圖1G、H）；1例胸椎MRI可見T10-11水平脊髓內異常信號，增強可見病灶環形強化。8例完成腦電圖檢查，7例結果異常，主要表現為多灶性慢波，1例可見左前顳區癇性放電。

圖1 患者影像學表現

2.2 臨床類型 根據臨床與神經影像學特點，本組中樞神經系統VZV感染病例可分為4個臨床類型：腦膜炎4例（36.36%）、邊緣性腦炎3例（27.27%）、腦血管炎3例（27.27%）、脊髓炎1例（9.09%）。其中2例長期口服免疫抑制劑患者，均表現為腦血管炎伴多發腦梗死。腦膜炎、邊緣性腦炎、腦血管炎3種類型組的年齡、腦脊液壓力、腦脊液白細胞數、腦脊液蛋白、腦脊液葡萄糖的中位數及范圍（見表1）。3組的年齡、腦脊液壓力、腦脊液白細胞數、腦脊液蛋白、腦脊液葡萄糖采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗比較，差異均無統計學意義（P均>0.05，見表1）。由于總體病例數較少為11例，中樞神經系統VZV感染脊髓炎病例僅1例，其數據無法和其他3個中樞神經系統VZV感染臨床類型做統計學上的比較。

表1 3種類型組的年齡、腦脊液壓力、腦脊液白細胞數、腦脊液蛋白、腦脊液葡萄糖的中位數及范圍

2.3 治療 全部患者均予以抗病毒治療：靜滴阿昔洛韋2~3周。其中4例聯合糖皮質激素（未統一方案）：1例為靜脈滴注地塞米松5 mg/d，共7 d，停用；2例為口服醋酸潑尼松60 mg/d，逐漸減量，療程14~28 d；1例靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg/d，共5 d，然后減量至240 mg/d，共5 d，之后口服醋酸潑尼松60 mg/d逐漸減停。3例腦血管炎伴腦梗死患者中，1例急診DSA顯示右側大腦前動脈A1段局限狹窄，動脈取栓治療未見血栓，予替羅非班5 ml（500 μg）靜脈注射，復查造影提示右側大腦前動脈血管通暢；2例腦血管炎伴腦梗死患者短期口服小劑量阿司匹林100 mg每日1次抗血小板治療。

2.3 轉歸 1例（9.1%）死亡（肝移植后長期口服免疫抑制劑，VZV腦血管炎導致多發腦梗死）。其他10例癥狀均有好轉或者完全緩解。治療前11例患者mRS評分為中位值3（1，5）分，治療后末次隨訪（半年）mRS評分為0（0，6）分。治療前后mRS評分差異具有統計學意義（P=0.006<0.05，Z=-2.754，偏態分布，Wilcoxon秩和檢驗）。

3 討論

本研究提示腦膜炎、邊緣性腦炎、腦血管炎與脊髓炎是中樞神經系統VZV感染的主要臨床表型。既往研究報道腦膜炎是中樞神經系統VZV感染最常見的類型，例如在一項來自西班牙［7］的多中心研究中，腸病毒腦膜炎（76.80%）最常見，其次是VZV腦膜炎（10.30%），排在病毒性腦膜炎病因的第二位。在法國雷恩大學醫院，收集的中樞神經系統VZV病例組中，腦膜炎型占58.30%、腦炎型占41.70%［8］。本組中樞神經系統VZV感染腦膜炎型占36.36%，占比高于其他3種中樞神經系統VZV感染臨床類型，主要臨床表現為發熱、頭痛伴有腦膜刺激征，頭部MRI腦實質未見異常，可見腦膜強化。VZV腦膜炎的發病年齡比較年輕，國外VZV感染腦膜炎病例組報告的平均年齡從25~50.5歲不等［7，9，10］，提示在中樞神經系統VZV感染患者中，年輕人相對易患腦膜炎。我國閆永興等［11］研究發現VZV感染的腦膜炎患者腦脊液白細胞數及腦脊液蛋白含量較腦炎患者無顯著差異。然而，盡管2組的腦脊液葡萄糖水平正常（正常值2.5~4.5 mmol/L），但觀察到VZV腦膜炎組的葡萄糖水平低于VZV腦炎組。國外研究發現，VZV感染的腦膜炎患者腦脊液白細胞數及蛋白含量較腦炎患者明顯增高［11］。但由于本研究入組病例較少，兩種類型的腦脊液白細胞數及蛋白含量及葡萄糖比較均無統計學差異。

VZV是病毒性腦炎的主要病因之一，根據de Ory等［7］研究結果VZV腦炎僅次于單純皰疹病毒性腦炎，排在病毒性腦炎病因的第二位。本研究中樞神經系統VZV感染的邊緣性腦炎有3例（27.3%）。VZV腦炎主要臨床表現是近記憶力減退、癲癇發作與精神行為異常，頭部MRI可見邊緣系統病灶。本組3例經靜脈滴注阿昔洛韋抗病毒治療后，2例遺留部分記憶力減退。Becerra等［11］回顧分析了單中心中樞神經系統VZV感染患者的預后：腦炎患者的預后較腦膜炎預后差，10%~50%的腦炎病例遺留后遺癥，包括癲癇發作、精神心理后遺癥。Arruti等［12］研究發現VZV是老年人腦炎的首要原因，其中40%患者出現后遺癥。我們研究也提示VZV腦炎的神經功能恢復較差。

VZV是導致中樞神經系統感染性血管炎的重要病因之一。VZV可以在動脈中復制引發腦血管病變，出現肉芽腫性血管炎、透壁性炎癥，引起血管的狹窄或閉塞。本組病例中VZV腦血管炎共3例（27.3%），主要臨床表現包括急性偏癱、失語等中樞神經系統局灶性癥狀，腦脊液細胞學為淋巴細胞性炎癥，影像學提示急性腦梗死，伴責任血管狹窄或血管壁強化。VZV腦血管炎可累及大小動脈，通常為大小動脈均受累［13］，血管成像可顯示腦血管節段性狹窄或閉塞，常伴狹窄后擴張，除動脈狹窄閉塞外，亦可見動脈瘤或串珠樣改變，部分患者腦血管成像正常。既往研究提示VZV腦血管炎多發生在免疫功能低下的患者［14］。本組中2例患者均在出現帶狀皰疹后出現卒中樣癥狀，以往一些研究也提示帶狀皰疹后腦卒中的風險增加［13，15，16］。其中1例長期口服免疫抑制劑，在皮膚帶狀皰疹后2周出現左側偏癱，病情進行加重、隨之出現右側偏癱、昏迷，雖積極抗病毒、對癥及支持治療，仍不幸死亡。除腦梗死外，血管病變可能導致脊髓梗死、動脈瘤、蛛網膜下腔出血、腦出血，且血管病變可能與其他神經系統并發癥同時存在，如腦膜炎、脊神經根炎、顱神經病或脊髓炎［17，18］。

VZV可以導致脊髓炎等中樞神經系統炎性脫髓鞘，本組CNS-VZV感染包括脊髓炎型1例，其主要表現為右下肢無力、尿便障礙， MRI胸段脊髓異常信號伴強化；該患者因IgG4相關疾病與自身免疫性胰腺炎，長期口服免疫抑制劑，處于免疫抑制狀態。在中樞神經系統VZV各類型中，脊髓炎相對少見，主要表現為截癱與大小便功能障礙［19］，在免疫功能抑制或低下的患者中更常見［20］，并可與腦炎和其他神經系統并發癥一起發生［8］。如在Pahud等［21］報告26例中樞神經系統VZV病例組中，有2例患者表現為急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis， ADEM），其中樞神經系統病灶彌漫，2例均患有導致免疫功能抑制的基礎疾病。

鑒于中樞神經系統VZV感染臨床表型的復雜性，而患者伴有皮膚帶狀皰疹比例較低（本病例組27.3%），臨床容易診斷不足或者漏診，因此及時地進行腦脊液病毒核酸檢測，是確診VZV感染的關鍵。目前臨床常用的檢測方法包括mNGS與PCR檢測。Guan等［22］報告了采用腦脊液mNGS診斷VZV等皰疹病毒中樞神經系統感染的病例，提示腦脊液mNGS對于皰疹病毒腦炎的病因診斷具有臨床實用意義。趙偉麗等［23］回顧分析了單中心104例中樞神經系統感染病例的腦脊液mNGS結果，發現在病因未明的中樞神經系統病毒感染中，VZV是最常見的病毒類型。由此可見，VZV是成人中樞神經系統病毒感染最主要的病因之一，同時腦脊液mNGS對診斷VZV感染具有重要臨床意義［24］。腦脊液mNGS應用以前的時代，由于缺少可及的VZV核酸檢測技術，中樞神經系統VZV感染的發生率可能被低估。

本研究為單中心回顧性研究，作為主要的疑難重癥診療中心之一，本中心收治的患者病情偏重，入組偏移可能導致輕癥患者（例如腦膜炎型）比例偏低，不能代表各臨床類型在人群中的患病比例。本研究入組病例較少，各臨床類型亞組的年齡、腦脊液壓力、腦脊液白細胞數、腦脊液蛋白、腦脊液葡萄糖的比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗，差異均無統計學意義。有待通過進一步增加病例數，提高樣本量與統計學效力。

綜上所述，中樞神經系統VZV感染的臨床表型包括腦膜炎、邊緣性腦炎、血管炎與脊髓炎等，各類型可以疊加，少數患者伴發皮膚帶狀皰疹。盡管抗病毒治療總體效果良好，但血管炎伴免疫抑制狀態的患者預后相對較差。腦脊液mNGS作為鑒定CNS感染病原體的新型實驗技術，對中樞神經系統VZV感染具有重要診斷意義。對不明病因的腦膜炎、腦炎、腦血管炎等患者，有必要進行包括mNGS在內的腦脊液VZV核酸檢測。

倫理學聲明：本研究方案經由中國醫學科學院北京協和醫院倫理委員會審批（批號：I-23PJ1872），在中國醫學科學院北京協和注冊（注冊號：JS-891），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：關鴻志、任海濤負責論文設計；趙雪晴負責撰寫論文和研究過程的實施；柏琳、洪月慧負責數據收集；關鴻志、趙雪晴負責統計學分析、繪制圖表；范思遠、柏琳負責文獻收集；關鴻志、彭斌負責論文修改；關鴻志、崔麗英負責擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。