腦脊液抗GFAP抗體陽性的原發性中樞神經系統淋巴瘤1例報告

殷翔， 關鴻志， 任海濤， 范思遠， 崔俐

原發性中樞神經系統淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）僅累及中樞神經系統，多為非霍奇金淋巴瘤，臨床少見，僅腦膜受累的PCNSL則更是十分罕見［1-3］。本文報道1例通過腦脊液邁-格-吉（May-Grunwald-Giemsa，MGG）染色及免疫細胞化學染色等多種方法最終確診為原發性中樞神經系統淋巴瘤（腦膜型）的病例；病程中該病例曾診斷為膠質纖維酸性蛋白星形細胞病，希望對此病例的總結能夠為臨床對于該類疾病的診治提供一些借鑒。

1 病例資料

患者，男，30歲。主因“頭暈8月余，頭痛6月余，再發加重2周”于2024年1月4日就診于北京協和醫院。

現病史：患者于入院前8月余（2023年5月）無誘因出現頭暈，呈昏沉感，伴耳鳴、耳脹、惡心，站起時癥狀加重；無聽力下降、嘔吐等。入院前6月余（2023年7月）患者逐漸出現頭痛，為全頭搏動性疼痛及脹痛，VASmax 9分，平臥可略好轉，站立加重，否認視物模糊、視野缺損，無發熱、惡心、嘔吐等，頭痛癥狀逐漸加重；否認行為異常、抽搐等癥狀。于當地再次復查頭部核磁（述結果基本同前），并行腰椎穿刺術、完善腦脊液相關檢測（2023年7月31日）（見表1），腦脊液壓力明顯升高（>330 mmH2O），當地醫院考慮“高顱壓、顱內感染不除外”，予甘露醇及更昔洛韋后患者頭痛、頭暈癥狀基本緩解；于治療5 d后（2023年8月4日）及10 d后（2023年8月9日）再次行腰穿術，腦脊液壓力較前下降，腦脊液常規生化結果似有加重，見（見表1）；同時，腦脊液抗GFAP抗體1∶10（+），TBA（+）；外周血及腦脊液mNGS（DNA+RNA） （-），當地醫院考慮“GFAP星形膠質細胞病，顱內感染不除外”，給予甲潑尼龍500 mg沖擊治療后序貫減量，后改為潑尼松60 mg qd口服（每2周減5 mg），同時給予美羅培南、阿昔洛韋治療，患者頭痛、頭暈癥狀基本緩解。后續于2023年8月11日―2023年10月24日期間間斷復查腦脊液相關化驗，可見腰穿壓力、腦脊液常規等基本在正常范圍內（見表1）。然而，在2023年12月21日（潑尼松減量至5 mg qd）時，患者再發頭痛、頭暈，VASmax 9分，特點同前，并逐漸加重，2023年12月26日行腰穿，壓力250 mmH2O，腦脊液常規提示白細胞升高，葡萄糖明顯降低（見表1），予以潑尼松加量至20 mg qd后患者頭痛、頭暈明顯好轉?，F為進一步診治收入院。起病以來，精神弱，食量及二便正常，睡眠如上述，體重增加5 kg。

表1 患者歷次腦脊液檢測結果

既往史、個人史及家族史：長期吸煙史，每日10余支；婚育、家族史無殊。

入院查體：一般狀態可，全身淺表淋巴結未觸及腫大；神清語利，粗測認知正常，雙側上視略受限，余顱神經（-），四肢肌力5級，肌張力正常，腱反射略減低，右側Babinski征（+），頸無抵抗，頦胸距3指，克氏征（-），布氏征（-）；感覺、共濟查體無殊。

入院后診療過程：進一步完善頭部核磁平掃+增強（2023年1月8日）可見幕上腦室增寬，導水管下段略窄，符合梗阻性腦積水表現。增強見軟腦膜、硬腦膜線樣強化（見圖1）。

圖1 患者頭部核磁共振成像平掃及增強結果（2023年1月8日）

再次行腰穿，壓力230 mmH2O，腦脊液常規生化結果提示白細胞、蛋白輕度升高，糖明顯下降（見表1）；病原相關檢測（細菌涂片、真菌涂片、抗酸染色、RPR、DNA-mNGS）為陰性；復測腦脊液GFAP-Ab（-）；腦脊液 IL-6 3.8 pg/ml（參考范圍：<5.9 pg/ml），IL-10 776.0 pg/ml（參考范圍：<9.1 pg/ml）；腦脊液細胞學結果提示淋巴細胞炎癥，可見異型淋巴細胞（見圖2A）；結合患者腦脊液常規生化、IL-10及IL-10/IL-6均明顯升高，考慮中樞神經系統淋巴瘤可能性，初步篩查，淺表淋巴結超聲（甲狀腺及頸部淋巴結、肝膽脾胰、腋窩淋巴結、腹股溝淋巴結、雙腎、輸尿管、膀胱、前列腺）未見明顯異常。

圖2 患者腦脊液細胞學與免疫細胞化學染色結果

考慮到中樞神經系統淋巴瘤可能性，經血液腫瘤科會診后，進一步完善PET-CT（2023年1月8日）結果示：（1）大腦皮質、雙側基底節、丘腦及小腦代謝略欠均勻，未見明確代謝異常增高灶；大腦鐮密度彌漫略高；雙側側腦室、第三腦室擴張，腦溝、裂相對變淺；（2）右肺中葉代謝不高微結節，考慮為良性；右肺中葉斑片影，雙肺散在索條影，代謝不高，為陳舊性病變；甲狀腺密度欠均勻，代謝不高；（3）輕度脂肪肝，肝右葉鈣化灶；左側精囊腺稍增大，代謝不高，傾向良性改變；（4）中央骨髓代謝略高，考慮繼發改變可能；左坐骨、雙側股骨頭骨島可能；同時，再次行腰穿，完善腦脊液流式細胞學結果提示可見約70.72%的單克隆B淋巴細胞，其免疫表型為CD34-，CD19+，CD20+，CD5-，CD10+，CD22+，CD23-，CD38+，CD79b+，FMC7-，CD200-，腦膜免疫球蛋白Kappa輕鏈限制性表達，提示為單克隆B淋巴細胞；進一步，腦脊液免疫細胞化學染色結果回報（2024年1月23日）：鏡下可見90%以上細胞染色CD20呈強陽性，偶見CD3陽性細胞，同時Ki67陽性細胞鏡下計數比例約60%（見圖2B~D）。

最終確診：原發中樞神經系統淋巴瘤-B細胞型。

隨訪：患者轉回當地血液腫瘤中心進行化療。目前病情平穩，定期對患者進行電話隨訪中。

2 討論

本例青年患者，亞急性起病，病程8月余，主要表現為逐漸加重的頭痛、頭暈、脫水降顱壓及激素治療后明顯好轉，激素減量后再次加重；定位診斷：（1）頭痛、腦積水、腦膜強化、顱壓升高，定位于腦膜與腦脊液循環系統；（2）右側Babinski征（+），定位于錐體束；（3）雙側上視受限，不除外上丘受累。定性診斷：患者臨床主體表現為慢性腦膜炎，影像學提示軟腦膜、硬腦膜均有受累，腦積水不除外炎癥繼發蛛網膜下腔黏連、梗阻引起。腰穿提示腦脊液白細胞升高、單個核為主，糖低、乳酸升高，蛋白升高不明顯。激素治療后臨床癥狀及腦脊液檢查均有明顯好轉，而激素減量過程中病情再次反復。綜上，考慮病因包括：（1）感染性腦膜炎，結核分枝桿菌、李斯特菌、布魯氏菌等細菌感染，梅毒螺旋體感染，HSV-II等病毒感染，囊蟲等寄生蟲感染，均可導致慢性腦膜炎，患者病程中無持續發熱，腦脊液病原學、包括二代測序（2次）均陰性，暫無證據支持；（2）免疫介導性疾病，系統性免疫病包括SLE、RA、IgG4相關疾病、結節病、血管炎等，均可累及腦膜，導致腦膜炎及顱高壓，患者病程中否認免疫色彩，自身抗體等檢查均為陰性，暫不考慮該??；（3）腫瘤性疾病，腦膜癌病、原發中樞淋巴瘤等可累及軟腦膜及硬腦膜，導致慢性腦膜炎，患者為青年男性，主要表現為慢性進展的頭痛，激素治療對頭痛癥狀有效；頭部MRI可見腦膜強化，腦脊液常規生化提示白細胞輕中度升高，糖含量降低，腦脊液IL-10水平、IL-10/IL-6比值明顯升高，腦脊液細胞學MGG染色可見較多異型淋巴細胞，免疫細胞化學提示CD20強陽性，Ki67陽性；另外，PET-CT沒有找到系統性腫瘤的證據，因而，患者原發性中樞神經系統淋巴瘤（腦膜型）診斷明確。

PCNSL是一種少見的非霍奇金淋巴瘤，最常見的是彌漫大B細胞淋巴瘤。腦活檢病理檢查在PCNSL的診斷中十分重要；而在腦膜型PCNSL診斷中，腰穿腦脊液檢查作為一種可重復進行的微創檢查手段，常為診斷提供非常有價值的線索和診斷依據［1］。

1991年，Lachance等在首先提出了原發腦膜淋巴瘤（primary leptomeningeal lymphoma，PLML）這一命名，在這一分型中，淋巴瘤細胞主要浸潤腦膜，無其他部位受累的證據。PLML是PCNSL的特殊類型，臨床上通常急性、亞急性起病，快速進展，由于淋巴瘤細胞侵襲性浸潤腦脊膜，引起腦脊液循環不暢，進而出現顱內壓升高、腦積水、腦膜刺激征、神經根痛等表現；當瘤細胞侵犯至神經根，可出現多顱神經、脊神經根損害的表現［4，5］。PLML的確診主要通過腦脊液細胞學或活檢發現惡性淋巴瘤細胞確診。本例患者診療中通過腦脊液細胞MGG染色、免疫細胞化學染色、流式免疫細胞表型分析、IL-10水平等檢測，最終得以診斷。

2006年，關鴻志教授團隊［6］采用基于自然沉淀法的侯氏細胞沉淀器制得細胞載片，進行MGG法染色，顯微鏡下觀察到淋巴瘤細胞或異型淋巴細胞，并通過免疫細胞化學染色及流式細胞學診斷13例腦膜淋巴瘤。淋巴瘤細胞在形態學上具有異型性，經MGG染色鏡下可見細胞核形態多樣，核仁明顯，或者多個核仁，可見病理分裂象［7］。此病例腦脊液中細胞通過染色在鏡下發現了大量異型淋巴細胞，與上述特征一致。免疫細胞化學染色、流式細胞學等多種方式也有助于淋巴瘤的診斷。在免疫化學染色中，B淋巴細胞可表達CD19、CD20、CD79a和κ/λ 免疫球蛋白輕鏈，此例通過我們對腦脊液細胞進行免疫細胞化學染色，發現CD20強陽性表達提示B 細胞來源淋巴瘤，證實了最終的結果，為診斷提供了更可靠的證據。

已有大量研究證實IL-10與淋巴瘤的發生發展中有著密切關系，同時還可以其作為淋巴瘤早期診斷的一個敏感性指標亦逐步得到認可。2012年，日本學者Sasayama等［8］研究證實腦脊液IL-10水平在PCNSL患者組明顯高于其他顱內腫瘤患者組，其水平升高（>9.5 pg/ml）作為診斷PCNSL的生物標志物的敏感性及特異性均較高。2016年，Song等［9］進一步探索發現，聯合檢測PCNSL患者腦脊液IL-10及IL-6水平，且IL-10/IL-6的比值明顯高于顱內其他惡性及良性疾病，且當IL-10/IL-6>0.72時，診斷淋巴瘤的敏感性及特異性分別可達到95.5%和100%；后續研究亦發現腦脊液IL-10水平的監測有助于識別疾病復發和微小殘留病灶［10，11］。本例病例腦脊液兩次監測結果均顯示IL-10水平及IL-10/IL-6明顯升高，先于其他結果回報，對于淋巴瘤的早期診斷給出了非常重要的提示。

回顧本病例，在病程的前期曾一度被診斷為“顱內感染”，然而相關證據卻并不充分，同時，患者腦脊液中檢測到低滴度的GFAP抗體，并以此為依據為患者開啟了激素沖擊后序貫減量的免疫調節治療；膠質纖維酸性蛋白星形細胞?。╣lial fibrillary acidic protein astrocytopathy，GFAP-A）是異質性很強的中樞神經系統綜合征，臨床表現多樣，可謂另一位“偉大的模仿者”；對激素的治療較為敏感是其重要的臨床特點之一［12，13］；2016年美國梅奧醫院的Lennon團隊［14］首次報道了該疾病，指出特異性GFAP抗體是該類疾病的生物學標志物；然而，目前GFAP-A的診斷尚未見有統一的診斷標準。2020年，國內章殷希曾歸納總結其診斷要點，其中最為重要的一點仍然是排除其他可能的疾?。?5］；誠然，本病例的臨床特點中多有符合之處，如亞急性起病的頭痛、腦脊液常規顯示淋巴細胞炎癥性改變，頭部MRI增強可見腦膜線樣強化，腦脊液中GFAP-A抗體呈現低滴度陽性，且激素治療后癥狀緩解；然而，亦有一些不典型之處，無法用GFAP-A完全解釋，如患者頭部核磁顯示的腦室擴張、腦積水，再者腦脊液中糖含量明顯下降，雖然亦有文獻報道少數GFAP-A可有糖含量的降低和壓力升高，然而，這并非此病常見表現，因而，在遇到如此不典型，甚至需要謹慎對待的臨床特征，務必積極尋找可能存在的其他潛在病因；應考慮到GFAP抗體陽性在一些情況下亦可能是其他疾病的伴隨情況。不能以抗體陽性為臨床診斷一錘定音，

綜上，原發性中樞神經系統淋巴瘤（腦模型）廣泛累及腦膜，非常罕見，臨床表現常不典型，甚至可伴隨腦脊液抗GFAP抗體的存在，而此疾病本身對激素的敏感性甚至可能對臨床產生誤導。綜合應用臨床腦脊液學檢查，包括腦脊液細胞學、免疫細胞化學、流式細胞學及腦脊液生物標志物如IL-10等可以確診PCNSL。

倫理學聲明：本研究經中國醫學科學院北京協和醫院倫理審查委員會審批（批號：I-23PJ1872），患者簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：殷翔負責撰寫論文；關鴻志負責論文設計；殷翔、范思遠負責數據收集、文獻收集；任海濤、崔俐負責擬定寫作思路、指導撰寫文章、修改論文并最后定稿。