胸部CT影像學特征對肺腺癌亞實性結節臟層胸膜侵犯的預測價值

聶中新,段曉蓓,鄺瓊蓮,區麗瓊,寺江烽,譚國強,柳學國,龍晚生,陳相猛

胸部CT篩查發現越來越多的肺亞實性結節(sub-solid nodule,SSN),長期持續存在的SSN與原發性肺腺癌高度相關,因此受到臨床醫生的密切關注[1]。SSN定義為在胸部CT(computed tomography,CT)肺窗上肺實質密度增加,并未掩蓋支氣管血管束結構的孤立性肺結節。根據內部有無實性成分,SSN可以分為非實性結節(non-solid nodule,NSN)和部分實性結節(part-solid nodule,PSN)[2,3]。臟層胸膜侵犯(visceral pleural invasion,VPI)是影響非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者診斷和預后的重要因素,VPI陽性會提高腫瘤的T分期(T1期升級為T2期),同時VPI陽性組的NSCLC患者5年生存率明顯低于陰性組[4]。因此,準確評估肺腺癌SSN患者的VPI狀態對精準診療具有重要意義。本研究回顧性收集和分析肺腺癌SSN的臨床資料和胸部CT影像學表現,探討術前CT影像學特征對VPI狀態的預測價值,為臨床制定個性化治療方案提供依據。

材料與方法

1.研究對象

本研究為回顧性研究,獲得本院醫學倫理審查委員會批準,豁免患者知情同意書。納入標準:①手術切除和病理組織學證實的原發性肺腺癌患者;②胸部CT表現為SSN;③術前1個月內接受胸部CT檢查,層厚≤1.0 mm;④CT圖像顯示SSN與胸膜有接觸;⑤病理組織學診斷詳細記錄胸膜侵犯情況。排除標準:①CT圖像存在偽影或影像學資料不完整;②病理結果報告為其他病理組織學亞型;③既往惡性腫瘤病史;④術前接受過放化療或其他治療的患者。共納入2016年5月-2021年12月符合納入和排除標準的患者103例,男34例,女69例,年齡25～82歲,平均(58.5±10.2)歲。臨床病史方面,體檢發現56例,臨床癥狀表現為咳嗽33例,胸痛14例。

2.胸部CT掃描方案

CT檢查采用GE Optima CT680和Siemens Somatom Force雙源CT進行掃描。掃描范圍自胸廓入口至肺底部,患者一次吸氣后屏氣完成全肺掃描。掃描方式:螺旋掃描,管電壓120 kV,管電流采用自動毫安秒技術,螺距1.375:1,層厚0.625～1.0 mm,圖像矩陣512×512;視野330～350 mm。用標準算法重建0.625～1.0 mm層厚橫軸面圖像, 冠狀位和矢狀位重建層厚為3.0 mm。

3.CT影像學征象閱讀

采用雙盲法,由兩名放射科醫生(分別具有 8年和 15年的主治醫師及主任醫師)在未知病理結果的情況下,于PACS上分別讀取 CT 圖像,使用肺窗(窗寬1500 HU,窗位-550 HU)及縱隔窗(窗寬350 HU,窗位40 HU)。若診斷意見產生分歧,通過討論達成一致。

閱讀和記錄以下CT特征:①徑線:軸位最大層面結節長徑和垂直短徑的平均值。②位置:左肺上葉、左肺下葉、右肺上葉、右肺中葉、右肺下葉。③密度:非實性、部分實性。④邊界:清楚、不清楚。⑤形態:規則、不規則。⑥分葉征(有、無):結節的輪廓表面凹凸不平,有多個弧形表現。⑦毛刺征(有、無):結節邊緣不同程度棘狀或毛刺樣突起。⑧胸膜凹陷征(有、無):臟層胸膜局限性的內陷皺縮,呈三角形或喇叭口狀,底部位于胸壁側,尖端指向肺結節。⑨空泡征(有、無):結節內小灶透光區,直徑<5 mm。⑩空氣支氣管征(有、無):結節內細條狀,直徑約1 mm的空氣密度影。周圍肺氣腫(有、無)。結節與胸膜關系(nodule and pleura relationship,NPR):Ⅰ型,SSN與胸膜呈單條線相連;Ⅱ型,SSN與胸膜呈多條線相連;Ⅲ型,SSN與胸膜窄基底接觸,接觸面<結節最大徑的50%;Ⅳ型,SSN與胸膜寬基底接觸,接觸面≥結節最大徑的50%[5]。病變中心到胸膜的距離等。

4.病理組織學診斷

所有手術切除標本均常規用福爾馬林固定,并使用蘇木精和伊紅(hematoxylin-eosin,HE)染色。由兩位高年資胸部診斷方向的病理科醫生閱讀并診斷。病理組織學診斷標準依據2021版WHO肺腫瘤分類(第五版)[6]。病理組織學亞型包括浸潤性腺癌83例、微小浸潤性腺癌16例、原位腺癌4例。VPI評估通過彈性蛋白染色(Victoria blue-van Gieson)分為三組:PL 0指腫瘤未侵犯臟層胸膜;PL 1指腫瘤細胞侵入彈性層之外且不暴露于胸膜表面;PL 2指腫瘤細胞侵犯至臟層胸膜表面。PL 0定義為VPI陰性,PL 1和PL 2統一定義為VPI陽性[6]。

5.統計學分析

結 果

1．臨床資料對比分析

103例SSN患者均行手術根治切除,肺葉切除61例,肺段切除術20例,楔形切除術22例。VPI陽性組19例(18.45%),陰性組84例(81.55%)。VPI陽性組男6例,女13例,平均年齡(55.5±10.5)歲;VPI陰性組男28例,女56例,平均年齡(59.3±10.0)歲。兩組之間性別和年齡差異均無統計學意義(χ2=0.022,P=0.883;t=1.449,P=0.151),見表1。

表1 肺腺癌SSN患者2組的臨床和螺旋CT特征對比分析

2．SSN的CT征象對比分析

VPI陽性組和陰性組的SSN在肺葉位置上的分布差異具有統計學意義(χ2=10.361,P=0.035),見表1。SSN徑線5.5～44.8 mm,平均(15.9±7.6) mm;VPI陽性組平均徑線(16.0±5.4) mm,VPI陰性組平均徑線(15.8±8.1) mm,差異無統計學意義(Z=-0.748,P=0.454)。VPI陽性組NSN有4例(21.1%,4/19),PSN有15例(78.9%,15/19);VPI陰性組NSN有45例(53.6%,45/84),PSN有39例(46.4%,39/84),兩組在結節密度之間的差異具有統計學意義(χ2=6.570,P=0.010),見表1和圖1～2。VPI陽性組和陰性組在毛刺征、胸膜凹陷征及空泡征方面差異具有統計學意義(χ2=7.622,P=0.006;χ2= 7.371,P= 0.007;χ2=3.886,P=0.049);VPI陽性組和陰性組在邊界、形態、分葉征、空氣支氣管征、周圍肺氣腫方面差異均無統計學意義(χ2=1.537,P=0.215;χ2=0.581,P=0.446;χ2=0.060,P=0.807;χ2=1.325,P=0.250;P=0.284),見表1。

圖1 女,32歲。a)橫軸面CT示右肺上葉后段斜裂胸膜下非實性結節,徑線10.0 mm×6.0 mm,NPR Ⅳ型(箭);b)病理組織學(HE,×10)診斷為浸潤性腺癌,VPI陰性。 圖2 男,45歲。a)橫軸面CT示右肺上葉部分實性結節,徑線7.8 mm×5.2 mm,NPR Ⅱ型(箭);b)病理組織學(HE,×20)診斷為浸潤性腺癌,VPI陽性。 圖3 男,59歲。a)橫軸面CT示右肺上葉尖段部分實性結節,徑線23.0 mm×16.0 mm,NPR Ⅰ型(箭);b)病理組織學(HE,×10)診斷為浸潤性腺癌,VPI陰性。 圖4 女,48歲。a)橫軸面CT示左肺上葉部分實性結節,徑線23.4 mm×12.4 mm,NPR Ⅱ型(箭);b)病理組織學(HE,×20)診斷為浸潤性腺癌,VPI陽性。 圖5 女,57歲。a)橫軸面CT示右肺上葉部分實性結節,徑線22.9 mm×19.1 mm,NPR Ⅲ型(箭);b)病理組織學(HE,×20)診斷為浸潤性腺癌,VPI陽性。 圖6 女,65歲。a)橫軸面CT示右肺上葉后段非實性結節,徑線13.3 mm×8.3 mm,NPR Ⅳ型(箭);b)病理組織學(HE,×20)診斷為浸潤性腺癌,VPI陽性。

3．SSN胸膜接觸特征分析

NPR各亞型發生VPI的比例分別為:Ⅰ型6.82%(3/44),Ⅱ型15.0%(3/20),Ⅲ型28.0%(7/25),Ⅳ型42.9%(6/14)。NPR分型在VPI陽性組和陰性組的分布差異具有統計學意義(χ2=11.175,P=0.011),見表1和圖3～6。結節中心距胸膜的距離3.0～37.2 mm,平均(11.1±6.6) mm,其中VPI陽性組平均(8.5±4.3) mm,VPI陰性組平均(11.7±6.9) mm,兩組間差異無統計學意義(Z=-1.791,0.073),見表1。

4．多因素Logistic回歸分析和聯合模型構建

將單因素分析有統計學意義的指標(位置、密度、毛刺征、胸膜凹陷征、空泡征、NPR分型)納入多因素Logistic回歸進行分析,采用逐步回歸方法,最終結節密度、NPR分型是預測VPI的獨立危險因素,比值比(odds ratio,OR)分別為8.348[95%置信區間(confidence interval,CI):2.097～33.236,P=0.003]、2.872(95%CI:1.588～5.193,P<0.001)?；貧w系數分別為2.122、1.055,Wald值分別為9.063(P=0.003)、12.185(P<0.001),見表2,回歸方程為:

表2 肺腺癌SSN患者2組螺旋CT特征Logistic回歸分析

P=1/{1+exp[-(-7.485+2.122 X1+1.055 X2)]}

(1)

結節密度診斷VPI的AUC為0.663(95% CI:0.534～0.791,P=0.027),敏感度為78.9%,特異度為53.6%;NPR分型診斷VPI的AUC為0.726(95% CI:0.600～0.852,P=0.002),敏感度為68.4%,特異度為69.0%。將結節密度和NPR分型構建為聯合模型,診斷VPI的AUC為0.804(95% CI:0.694～0.913;P<0.001),敏感度為73.7%,特異度為70.2%,其診斷效能優于單一因素診斷模型,見圖7。

圖7 密度分型、NPR分型及聯合模型診斷VPI的ROC曲線分析。

討 論

Brewer于1977年首次提出VPI可以作為NSCLC患者的不良預后因素,VPI陽性代表肺腺癌惡性程度增高[7,8]。目前VPI確診主要依賴病理彈力纖維染色,需要等待較長時間,影響臨床醫生術前或術中診療決策[9]。因此,基于SSN術前胸部CT檢查圖像,利用其影像學特征預測VPI狀態,對制定精準治療方案及準確判斷預后具有重要意義。本研究納入肺腺癌SSN患者的臨床和影像學資料,采用單因素分析篩選出相關危險因素,使用Logistic多因素回歸分析明確肺腺癌SSN患者發生VPI的獨立危險因素,構建了診斷效能較高的聯合預測模型,有助于肺腺癌SSN患者的個性化診療。

既往有學者研究肺癌臨床和影像學特征與病理VPI的相關性,Qi等使用多參數分析評估VPI的危險因素,發現性別、病灶密度以及胸膜凹陷征等因素與VPI有關[10,11]。本組結果發現,VPI陽性組和陰性組在年齡、性別上的分布差異無統計學意義。另有文獻報道[12],VPI陽性組年齡(62.7±9.1歲)高于陰性組(55.1±9.8歲),差異有統計學意義(P=0.011),而兩組性別差異無統計學意義(P=0.86),原因可能與各研究樣本選擇有關。

既往研究表明,胸部螺旋CT影像學征象如邊界、形態、分葉征、空氣支氣管征等在孤立性肺結節良惡性鑒別和惡性程度評估中具有較高臨床價值[13,14],但研究對象較多關注實性肺結節,較少對影像學表現為SSN的肺腺癌患者進行分析。Zhao等[15]研究發現,VPI 在NSN和PSN中均可見,NSN的發病率為17.4% (12/69),PSN的發病率為 32.2% (28/87),兩組VPI發病率差異有統計學意義(P=0.040)。密度是SSN病理侵襲程度的重要預測因素,內部實性成分的病理基礎為腫瘤細胞增殖、瘤內纖維化和肺泡塌陷等,與惡性程度呈明顯正相關;并且病理實性成分越多,侵襲程度越高[16,17]。Shimizu等[18]研究顯示,VPI的腫瘤通常為中度或更低的分化,并且具有更高的瘢痕等級(腫瘤具有含大量膠原纖維的成纖維細胞)。PSN的實變區域通常包括纖維基質和瘢痕組織,相較于NSN,VPI更有可能發生在PSN中。本研究中,PSN發生VPI發生率為14.56%,明顯高于NSN為3.88%,差異有統計學意義(P=0.010)。

Manac'h等[19]的研究結果表明,不同結節最大徑的VPI狀態差異有統計學意義(P=0.0001):最大徑≤30 mm,發生VPI比例為10.4%(51/493);最大徑>30～50 mm,發生VPI比例為19.6%(96/491);最大徑>50 mm,發生VPI比例為33.0%(98/297)。本組患者VPI陽性組平均徑線(16.0±5.4) mm,稍高于陰性組平均徑線(15.8±8.1) mm,差異無統計學意義(P=0.454)。彭兆暉等[20]回顧性分析了249例周圍型NSCLC患者的CT征象,發現毛刺征在VPI陽性組和陰性組間差異具有統計學意義(72.13%,44/61;37.76%,71/188;P<0.001),本研究中VPI陽性組和陰性組間毛刺征的分布差異具有統計學意義(P=0.006),但是整體發生率較低(陽性組,52.63%,10/19;陰性組,21.43%,18/84),原因可能與前者納入NSCLC患者包括實性肺結節(15例,VPI陽性8例)和不與胸膜接觸(63例,VPI陽性0例)有關。

胸膜凹陷征的病理組織學基礎為病灶內部纖維組織增生、瘢痕收縮,或者腫瘤細胞內的纖維母細胞,誘導發生瘤內纖維化,引起鄰近胸膜的牽拉[21]。Ebara等[22]納入201例手術切除的周圍型肺癌患者,61 例(30%)經病理證實為胸膜浸潤,胸膜凹陷征預測VPI的敏感度為59%,特異度為85%。本研究結果顯示,肺腺癌SSN胸膜凹陷征在VPI陽性組的比率為84.21%(16/19),明顯高于陰性組50.0%(42/84),差異有統計學意義(P=0.007),可能與瘤內纖維化程度有關,纖維化程度越高,對鄰近胸膜的牽拉作用力越強,胸膜凹陷征越明顯,發生病理性胸膜侵犯的概率亦增高。

筆者發現NPR是預測VPI狀態的重要HRCT征象,隨著胸膜接觸面積的增加,VPI發生比例明顯升高,差異具有統計學意義(P=0.011),并且是獨立危險因素(OR值2.872),與既往文獻報道一致[11]。隨著肺內癌灶與胸膜接觸面積增大,接觸面腫瘤細胞不斷堆積,臟層胸膜機械穩定性的彈力纖維對應空間結構減少;腫瘤細胞浸潤或破壞加重,臟層胸膜解剖結構發生折疊、褶皺、炎性細胞浸潤和成纖維細胞增生等改變,鏡下胸膜侵犯發生概率增加[22]。

本研究的局限性:首先,病例納入為回顧性、單中心收集,總體樣本量較少,難免存在選擇性偏倚;其次,沒有對PL 1和PL 2進行分層分析;最后,胸膜接觸分型為四種亞型,沒有進行計算機量化分析。

綜上所述,SSN的胸部CT影像學特征有助于VPI狀態的術前準確評估,結節密度和NPR分型是預測VPI陽性的獨立危險因素,聯合診斷模型預測VPI的診斷效能較高,有助于指導臨床制訂治療方案。