基于FOLFOX方案的肝動脈灌注化療在肝癌圍手術期的應用進展

王鵬程，廖暉，徐小平

南方醫科大學珠江醫院 肝膽二科，廣東 廣州 510000

肝癌是世界排名第六位的常見惡性腫瘤和第三大癌癥相關死亡原因。東亞是全球肝癌發病率最高的地區[1]。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發性肝癌的主要類型，占90%以上。目前國內外指南中，手術是早中期HCC的首選治療方式。但由于70%～80%的肝癌患者診斷時已不符合手術指征，以及肝癌患者術后5年的高復發率，大部分患者未能取得滿意的治療效果[2]。近年來，我國學者對基于FOLFOX方案的肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）研究表明，該治療方案在肝癌轉化治療、術前新輔助治療及術后輔助治療方面具有良好的應用效果和前景。本文將分別對FOLFOX HAIC用于肝癌的轉化治療、術前新輔助治療和術后輔助治療進展進行詳細介紹。

1 FOLFOX HAIC方案的發展歷史

HAIC是通過肝動脈可靠地將藥物輸注到整個肝臟和肝臟內的腫瘤，增加腫瘤局部的抗癌藥物濃度，因首過效應減少了藥物的全身分布，理論上可獲得更強的抗腫瘤效果和更低的全身不良反應發生率[3]。FOLFOX化療方案指經改進的FOLFOX 4、FOLFOX 6、mFOLFOX 6、FOLFOX 7方案[4-7]（見表1）。應用于HAIC的FOLFOX方案主要是mFOLFOX 6和FOLFOX 7。

表1 FOLFOX各化療方案

FOLFOX方案聯合HAIC最早于21 世紀初應用于結直腸癌肝轉移的治療[8]。此后于2013 年，一項多中心隨機臨床試驗研究表明，FOLFOX 4 化療方案可以給晚期不可切除肝細胞癌（unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC）患者帶來生存獲益，提示FOLFOX方案對肝癌的治療作用[9]。第一次將FOLFOX方案與HAIC聯用治療HCC是2017年中山大學石明教授團隊開展的一項Ⅱ期研究，該研究中，對于非手術大肝癌患者（病灶總直徑＞10 cm，最大病灶＞7 cm），mFOLFOX 6-HAIC的治療效果和安全性均優于經導管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），且成功轉化更多患者（10/38vs3/41，P=0.033）[10]。此后，FOLFOX HAIC以其良好的生存獲益受到諸多關注和研究。

2 FOLFOX HAIC方案用于肝癌及肝癌圍手術期治療的現況

目前，歐美指南大多未推薦HAIC用于肝癌治療[11-12]；在日本指南中，HAIC被推薦用于合并門靜脈侵犯肝癌患者的一線治療，也可用作多發肝癌（≥4個）的二線治療[13]；韓國指南建議，不適用系統治療、一線或二線系統治療失敗的門靜脈侵犯、肝功能保留且無肝外轉移的晚期HCC，可考慮HAIC[14]。

中國《原發性肝癌診療指南》2022 年版推薦，FOLFOX HAIC用于多次TACE后產生抵抗、合并門靜脈癌栓、術后高危復發風險及伴肝外轉移的患者，其療效優于索拉非尼，也推薦用于無法手術的大肝癌患者的降期治療[15]。

從現有研究來看，FOLFOX HAIC用于肝癌圍手術期治療的研究主要集中在不可切除肝癌的轉化治療方面。兩項Ⅲ期臨床研究顯示，FOLFOX HAIC對uHCC的轉化效率較索拉非尼和TACE有明顯優勢[16-17]，在幾份研究中，FOLFOX HAIC單獨或聯合系統治療的轉化率可達12.3%～29.6%[16-19]。此外，在2021年版《肝癌轉化治療中國專家共識》里，FOLFOX HAIC單獨應用及聯合索拉非尼應用被推薦為HCC的一線轉化方案，主要適用于腫瘤負荷集中在肝內或合并門靜脈癌栓的肝癌患者；該共識還推薦聯合靶免治療及放射治療以提高轉化率[20]。FOLFOX HAIC應用于肝癌術前新輔助治療和術后輔助治療的研究目前相對較少，但仍不乏一些優秀的研究，這些研究顯示，FOLFOX HAIC可以增加部分肝癌手術患者的生存獲益[21-23]。

3 FOLFOX HAIC方案在肝癌轉化治療中的應用

轉化治療是指應用多種治療方式使不可切除肝癌轉為可切除肝癌，然后行手術治療。不可切除原因包括不滿足手術安全的外科學原因和手術獲益低于其他治療方式獲益的腫瘤學原因。近年來《肝癌轉化治療中國專家共識》把FOLFOX HAIC單獨治療及聯合索拉非尼治療列為HCC的一線轉化治療方案，建議用于肝內腫瘤負荷大或合并門靜脈癌栓的HCC患者，并建議將FOLFOX HAIC與靶向治療、免疫治療、TACE及放射治療聯用，以提高轉化率[20]。

3.1 FOLFOX HAIC方案單獨用于肝癌轉化治療

2022年中山大學石明教授團隊[16]開展的一項多中心隨機對照研究中，隨機將315例不可切除無血管侵犯和肝外轉移的大肝癌患者（＞7 cm）1∶1分配至FOLFOX HAIC組（n=159）和TACE組（n=156），其中FOLFOX HAIC治療組手術轉化率明顯更高（24%vs12%，P=0.002），且其在中位生存時間（23.1個月vs16.1個月，P＜0.001）、客觀緩解率（RECIST 29.9%vs2.0%；mRECIST 49.7%vs5.0%，P＜0.001）和嚴重不良事件發生率（19%vs30%，P=0.03）方面也均優于TACE治療?？梢钥闯?，FOLFOX HAIC用于肝癌轉化治療較TACE更具優勢，且更安全。不過上述研究的對象僅是BCLC A/B期的患者，對于BCLC C期的肝癌患者，FOLFOX HAIC在轉化治療方面較索拉非尼也具有顯著優勢。在一項Ⅲ期臨床試驗中（NCT03164382），FOLFOX HAIC治療組有12.3%（16例）出現降期，其中位生存期（13.9個月vs8.2個月，P＜0.001）、客觀緩解率（RECIST 31.5%vs1.5%，P＜0.001；mRECIST 35.4%vs5.3%，P＜0.001）均優于索拉非尼治療組[17]。（注：RECIST，response evaluation criteria in solid tumors，實體腫瘤療效評價標準；mRECIST，modified response evaluation criteria in solid tumors，改良實體腫瘤療效評價標準。）

3.2 FOLFOX HAIC方案聯合靶向藥物用于肝癌轉化治療

以索拉非尼為代表的靶向藥物具有抗血管生成和抑制腫瘤細胞增殖的作用[24]，HAIC則對肝內局部腫瘤控制有較好的效果，兩者聯用時，可能增加臨床獲益。在一項開放標簽Ⅲ期研究中（NCT02774187），247例伴有門靜脈侵犯的肝癌患者按照1∶1隨機分為FOLFOX HAIC-索拉非尼聯合治療組（n=125）和索拉非尼單獨治療組（n=122），結果顯示聯合治療組有16例（12.9%）患者成功轉化并接受手術治療，索拉非尼單藥治療組僅1例成功轉化。此外，聯合治療組的中位生存期（13.37個月vs7.13個月；P＜0.001）和無進展生存期（7.03個月vs2.60個月；P＜0.001）較索拉非尼單藥治療具有明顯優勢[25]。另一項前瞻性單臂Ⅱ期研究中，對于FOLFOX HAIC聯合索拉非尼治療的35 例晚期肝癌患者，5 例成功轉化并接受手術治療，轉化率14.3%[26]。

上述兩份研究展示出FOLFOX HAIC聯合靶向治療對晚期肝癌患者轉化治療的能力。值得注意的是，臨床研究NCT02774187中接受FOLFOX HAIC-索拉非尼聯合治療的患者病程（VP4，37.6%），與前文所述單獨應用FOLFOX HAIC治療進展期肝癌的Ⅲ期研究（NCT03164382）相比更晚（VP4，28.5%）[17]。而兩者治療中位生存期（13.37個月vs13.9個月）和手術轉化率（16/125vs16/130）接近，因此FOLFOX HAIC-索拉非尼聯合治療在晚期HCC轉化治療方面具有優勢。

3.3 FOLFOX HAIC方案聯合免疫檢查點抑制劑用于肝癌轉化治療

免疫檢查點抑制劑通過阻斷檢查點蛋白與其配體之間的相互作用來防止T細胞失活，從而發揮抗腫瘤作用[27]。將免疫檢查點抑制劑與HAIC聯用，可以使HCC患者生存獲益。一項納入229例晚期肝癌患者的回顧性研究中，FOLFOX HAIC聯合抗程序性細胞死亡蛋白1/程序性細胞死亡配體1（programmed cell death protein 1/programmed cell death ligand 1，PD-1/PD-L1）藥物治療的肝癌患者的中位總生存期（18.0個月vs14.6個月，P=0.018）、中位無進展生存期（10.0個月vs5.6個月，P=0.006）以及客觀緩解率（mRESIST 38%vs30%，P=0.227）均高于FOLFOX HAIC單獨治療組，兩組不良反應發生率差異無統計學意義，均為輕度且可控。聯合治療組成功轉化后有14例（17.3%）患者接受手術治療，而FOLFOX HAIC組為12 例（8.1%）（P=0.036）。這表明，免疫檢查點抑制劑可在不增加不良反應的情況下，提高FOLFOX HAIC用于肝癌治療的轉化率[28]。

3.4 FOLFOX HAIC方案聯合靶免治療用于肝癌轉化治療

近年來，侖伐替尼等靶向藥物聯合抗PD-1/PDL1藥物已應用于肝癌患者的治療，并獲得了良好的生存結局[29]。將靶免治療與FOLFOX HAIC聯用，有望提高轉化率。在一項治療進展期HCC的回顧性研究中，侖伐替尼、特瑞普利單抗及FOLFOX HAIC三聯治療較單用侖伐替尼在中位總生存期（未達到vs11.0個月，P＜0.001）、中位無進展生存期（11.1個月vs5.1個月，P＜0.001）、客觀緩解率（mRECIST 67.6%vs16.3%，P＜0.001）方面有顯著優勢，三聯治療組較侖伐替尼組也有更多患者成功轉化并接受手術[9（12.7%）vs0，P=0.001]。不過，三聯治療在嚴重不良事件發生率上高于侖伐替尼組（15.5%vs10.5，P=0.35），且會增加肝功能障礙發生率[30]。另一項回顧性研究也顯示，侖伐替尼、PD-1抑制劑聯合FOLFOX HAIC（HPL組）較侖伐替尼聯合PD-1抑制劑（PL組）治療晚期HCC具有優勢：HPL組在中位總生存期（15.9個月vs8.6個月，P=0.0015）、中位無進展生存期（8.8個月vs5.4個月，P=0.0320）和中位疾病控制率（77.6%vs44.0%，P＜0.001）方面均高于PL組，增加了患者生存獲益[31]。

目前，各項研究中FOLFOX HAIC聯合靶免治療uHCC的轉化率有較大不同（12.7%～29.6%）[19，31-32]，這些研究均為回顧性研究，且部分研究存在單中心和隨訪時間短等限制，因此需要大樣本的前瞻性隨機對照試驗來驗證三聯療法的療效。

3.5 FOLFOX HAIC方案聯合TAE用于肝癌轉化治療

在靶免藥物和FOLFOX HAIC應用之前，TACE是主要的轉化方案，但其轉化率低下。在一項聯合TAE和FOLFOX HAIC治療uHCC患者的回顧性研究中，TAE-FOLFOX HAIC聯合治療的患者較TACE治療有更好的中位無進展生存期（7.93個月vs2.60個月，P=0.003））、客觀緩解率（37.14%vs20.00%，P=0.112）和疾病控制率（88.57%vs60.00%，P=0.006），對于BCLC C期患者，其無進展生存期獲益更多[33]。

3.6 FOLFOX HAIC聯合放療用于肝癌轉化治療

外放療已被證實對uHCC患者有生存獲益[34]。在一項HAIC聯合放療治療合并門靜脈主干或第一分支癌栓的HCC患者的回顧性研究中，HAIC聯合放療相較于索拉非尼單藥治療，有更好的中位總生存期（9.9個月vs5.3個月，P=0.002）、無進展生存期（3.9個月vs2.1個月，P=0.048）和進展后生存期（3.7個月vs1.9個月，P=0.02）[35]。另一項回顧性研究則顯示，放療可以延長對HAIC有反應的肝內HCC患者的中位生存期（30.2 個月vs23.3 個月，P=0.7181），但差異無統計學意義[36]。上述研究提示，FOLFOX HAIC聯合放療可能使患者生存獲益。

4 FOLFOX HAIC方案在肝癌術前新輔助治療中的應用

新輔助治療指對具有高危復發風險的肝癌手術患者，術前采用系統或局部治療等方式，降低術后腫瘤復發風險及改善預后?！陡渭毎┬螺o助及轉化治療中國專家共識》推薦，對于技術上可切除的CNLCⅡb期、Ⅲa期患者，可在術前行新輔助治療，以減少術后復發。該共識中提及有效的新輔助治療手段包括HAIC和放射治療[37]。

中山大學郭榮平教授團隊[21]開展的一項多中心Ⅲ期隨機對照研究顯示，對于超出米蘭標準的BCLC A/B期HCC患者，術前接受FOLFOX HAIC新輔助治療可以顯著提高總體生存率（1、2、3年總體生存率分別為92.9%、78.6%、63.5%vs79.5%、62.0%、46.3%，P=0.016）和無進展生存率（6、12、18 個月無進展生存率分別為77.6%、50.4%、47.4%vs52.7%、42.8%、34.8%，P=0.017），而無復發生存率兩組差異無統計學意義（6、12、18個月無復發生存率分別為63.8%、47.3%、47.3%vs52.7%、42.8%、34.8%，P=0.385）。這提示，術前行新輔助FOLFOX HAIC治療可以延長患者生存期，但不能減少腫瘤復發。另一項納入64例CNLC Ⅱa～Ⅲa期肝癌患者的單中心回顧性研究結果顯示，在意向性分析中，術前行FOLFOX HAIC新輔助治療的患者比術后行輔助門靜脈灌注化療的患者有更好的中位總生存期（未達到vs19.47個月，P=0.043）和中位無進展生存期（37.57個月vs6.73個月，P=0.049）。在符合研究方案的分析中，術前行FOLFOX HAIC新輔助治療有更好的中位肝內無復發生存期（未達到vs6.63個月，P=0.009）和中位無肝外轉移生存期（未達到vs7.03個月，P=0.040）[22]。

可以看出，FOLFOX HAIC應用于術前新輔助治療可以增加部分患者生存獲益，但能否降低術后腫瘤復發風險，目前還有爭議。

5 FOLFOX HAIC方案在肝癌術后輔助治療中的應用

在我國《原發性肝癌診療指南》中，對于肝癌切除術后有高危復發風險（腫瘤多發、合并肉眼或鏡下癌栓、腫瘤直徑＞5 cm）的患者，推薦術后行預防性TACE治療（證據等級1，推薦A）[15]。最近，有研究顯示，FOLFOX HAIC可用于部分術后有高危復發風險的肝癌患者的輔助治療。

中山大學李少華等[23]開展的一項多中心、隨機對照、Ⅲ期研究中，315例伴有微血管侵犯的肝癌術后患者按1∶1隨機分至術后FOLFOX HAIC治療組（n=157）和術后無治療的對照組（n=158），意向性分析中，治療組和對照組的1、2和3年總體生存率分別93.8%、86.4%、80.4%和92.0%、86.0%、74.9%，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組中位無病生存期為20.3個月，高于對照組的10.0個月（P=0.001）；治療組和對照組腫瘤復發率分別為40.1%（63/157）和55.7%（88/158），差異有統計學意義（P＜0.05）。

日本學者Hatano等[38]開展的一項多中心回顧性研究中，對于伴門靜脈一級分支和門靜脈主干癌栓的肝癌患者，術后輔助HAIC治療組和術后無治療組患者的中位無病生存期分別為9.3個月和5.4個月（P=0.0149），HAIC組中位生存期長于無治療組（28.1個月vs18.7個月，P=0.0024），HAIC組和無治療組的5年OS分別為32.6%和22.1%。

臺灣學者Hsiao等[39]開展的一項單中心回顧性研究顯示，對于HCC多發且伴有微血管侵犯的患者，術后行輔助HAIC治療較單純手術的患者總生存期更長（69.7個月vs54.6個月，P＜0.05），且多發肝癌A型的患者接受術后輔助HAIC治療獲益遠超B型患者（中位總生存期分別為85.06 個月vs41.53 個月，P=0.004）。（注，A型：多個小結節相互靠近或巨大腫瘤伴多個衛星結節；B型：兩個或兩個以上的腫瘤分散在不同的節段）?？梢钥闯?，對于伴門靜脈一級分支和門靜脈主干癌栓的肝癌患者，以及HCC多發且伴有微血管侵犯的患者，術后行輔助HAIC治療可能有生存獲益；而對于僅伴微血管侵犯的肝癌患者，術后HAIC治療雖能提高中位無病生存期以及降低腫瘤復發率，但不能延長患者總生存期。此外，術后輔助HAIC治療與術后輔助TACE治療的療效差異，目前還不清楚。

6 小結與展望

近年來FOLFOX HAIC無論是在肝癌轉化治療，術前新輔助治療還是在術后輔助治療，都顯示出良好的療效與應用前景。將FOLFOX HAIC與系統治療、TACE治療及放療等聯合，可以進一步提高治療效果和轉化率，增加肝癌患者的生存獲益。不過目前關于FOLFOX HAIC的一些觀點還存在爭議，且一些研究缺乏足夠的說服力，還需要大型隨機對照試驗進行驗證。