非隧道式中心靜脈導管患兒靜脈血栓形成的列線圖預測模型構建與驗證

徐磊 齊金蓮 邱永升 賈英萍

鄭州大學附屬兒童醫院(河南省兒童醫院) 麻醉與圍術期醫學科 鄭州 450018

中心靜脈導管(central venous catheters, CVC) 極大地改善了需要長期靜脈通路患者的護理[1]。血流動力學監測、腸外營養支持、給予液體和藥物治療等均需要植入CVC[2]。但CVC可引發各種相關并發癥,其中靜脈血栓形成(venous thrombosis, VT)不僅會增加醫療費用,還可導致肺動脈栓塞(pulmonary embolism, PE)、腦血管事件和血栓后綜合征等急、慢性并發癥[3-4]。在兒童中,50%～80%的VT[1]和幾乎所有VT相關死亡[5]都與CVC有關。在新生兒中,約90%的VT與CVC相關[6]。兒童實施CVC是VT最常見的單一危險因素[7]。據報道,在過去20年中,住院兒童的比率增加了30%～70%[6]。在VT事件發生前進行預測,并提前采取必要的抗凝預防措施,有助于降低VT事件發生率。因此,早期識別兒童高危CVC相關VT的臨床特征對其有效預防和治療至關重要[8]。在現有的風險評估模型中,列線圖預測模型通過對賦予不同臨床風險因素權重相結合,提供了一個高精度的、循證的、個性化的風險估計,從而為臨床決策提供有力的科學依據[9]。本研究基于實施CVC住院患兒的臨床特征篩選的有關風險因素構建列線圖模型,以快速準確識別CVC相關的VT風險,為實施針對性預防措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經我院倫理委員會批準,患兒家屬均簽署知情同意書。收集2022-12—2023-05在全麻下實施CVC的388例患兒。納入標準:(1)住院期間接受非隧道經皮CVC患者。(2)年齡<18歲。(3)正常足月兒。排除標準:(1)臨床資料不完整。(2)凝血功能異常。(3)既往出現血栓或出現與CVC無關血栓者。根據CVC相關VT狀態分為非血栓組(280例)和血栓組(108例)。采用分層抽樣的方法按照2∶1的比例分為訓練集(260例)和驗證集(128例)。

1.2 CVC導管放置患兒取仰臥位,避免靜脈壓迫。酌情在實時超聲引導下采用seldinger技術放置CVC。視液體輸注速度選擇CVC規格,根據中心靜脈液體通路數選擇單腔、雙腔或三腔CVC。收集的CVC相關數據包括CVC部位(頸內靜脈或股靜脈)、置管體側(右側或左側)、管腔數量(單腔或非單腔)、插入困難(需兩次以上的插入)、CVC功能障礙(不能注入或抽出血液需要局部溶栓治療或重新插入CVC)、CVC相關感染(包括導管局部感染和血流感染)、CVC前抗凝治療(CVC植入前是否應用華法林或肝素等)、CVC時間(何時拔除導管由責任醫生獨立決定)。

1.3 臨床資料收集CVC相關VT是否存在是本研究的最終結局和分組指標。在拔導管或臨床醫師懷疑CVC相關VT時,采用專業醫學影像設備進行診斷CVC相關VT。檢查由超聲科或兒科放射科?？漆t生進行,CVC相關VT診斷標準基于前期研究中的直接和間接影像征象[10]。為進一步研究CVC相關VT的潛在風險因素,本研究收集患兒的臨床特征,包括性別、月齡、住院時間、機械通氣、糖皮質激素、腸外營養支持。

1.4 統計學分析應用SPSS 22.0進行統計分析。計數資料用頻數(百分比)表示,組間比較用卡方檢驗;計量資料由于均不符合正態分布,用中位數(M)和上下四分位數(P25,P75)表示,組間比較用Mann-WhitneyU檢驗進行比較?；谟柧毤R床特征采用單因素Logistic回歸分析,P<0.05的臨床特征納入多因素Logistic回歸分析,多因素Logistic分析存在統計學差異(P<0.05)的臨床特征用于構建列線圖。采用Hosmer-Lemeshow檢驗訓練集和驗證集多變量Logistic回歸的擬合優度并繪制校準曲線。繪制受試者操作特征曲線(receiver operator characteristic curve, ROC)評估訓練集和驗證集列線圖模型預測CVC相關TV效能,并計算ROC曲線下面積(area under curve, AUC)、敏感性、特異性和準確率。統計分析P<0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征非血栓組和血栓組患兒的月齡、糖皮質激素、腸外營養支持、CVC部位和管腔數量在訓練集和驗證集均存在統計學差異(P<0.05)。性別、住院時間、機械通氣、手術操作、超聲定位、置管體側、插入困難、CVC功能障礙、CVC相關感染、CVC前抗凝治療、CVC時間在訓練集和驗證集均無統計學差異(P>0.05),見表1。訓練集與驗證集患兒的月齡、性別、住院時間、機械通氣、手術操作、糖皮質激素、腸外營養支持、超聲定位、CVC部位、置管體側、管腔數量、插入困難、CVC功能障礙、CVC相關感染、CVC前抗凝治療、CVC時間均無統計學差異(P>0.05),見表2。

表1 非血栓組和血栓組臨床特征比較

表2 訓練集和驗證集臨床特征比較

2.2 單因素和多因素Logistics回歸分析單因素和多因素Logistics回歸分析,結果顯示,月齡、糖皮質激素、腸外營養支持、CVC部位和管腔數量是CVC相關VT的獨立風險因素。見表3。

表3 臨床特征單因素和多因素Logistic回歸分析

2.3 中心靜脈導管相關VT的列線圖預測模型構建與驗證將表1中CVC相關VT的獨立風險因素納入模型,構建預測CVC相關VT的列線圖,見圖1。依據不同患兒的相關臨床特征計算出發生 CVC相關VT的風險,首先計算月齡、糖皮質激素、腸外營養、CVC部位和管腔數量的單項分值,隨后相加獲得總得分,將總得分對應預測CVC相關VT發生的概率值,可以篩選出CVC相關VT高風險患兒。校準曲線顯示實際概率和預測概率具有良好的一致性(P均>0.05),見圖2A-2B。為了評價列線圖模型評估CVC相關VT的效能,本研究繪制了ROC曲線,訓練集和驗證集AUC值分別為0.857(95%CI:0.809～0.897)和0.846(95%CI:0.772～0.904),見表4、圖3A-3B。

圖1 訓練集數據構建的列線圖。列線圖中納入的臨床特征風險因素包括月齡、糖皮質激素、腸外營養支持、CVC部位和管腔數量,通過對不同患者出現的臨床風險因素對應列線圖中比例尺進行單獨賦值并計算總分值,總分值與預測概率的準確性成正比。

圖2 列線圖校準曲線。y軸和x 軸分別為實際效果和預測效果,灰色方點虛線表示理想預測曲線,灰色圓點虛線代表列線圖的預測能力。若灰色圓點虛線與灰色方點虛線越接近則表明列線圖的預測精準度越高,圖2A和圖2B分別為訓練集和驗證集校準曲線。

圖3 ROC曲線圖。列線圖模型預測非隧道式中心靜脈導管患兒靜脈血栓形ROC曲線圖,圖3A為訓練集,圖3B為驗證集。

表4 列線圖評估非隧道式中心靜脈導管患兒VT效能

3 討論

兒童存在復雜的慢性疾病和/或發生病情危重時往往需要使用CVC進行營養支持和支持性護理、化療或抗生素治療。但CVC可引起血管壁損傷和小血管血流中斷,增加VT風險[11]。有研究已評估了CVC相關VT的不同風險因素[12-13]。本研究亦發現了一些CVC相關VT風險因素,并通過列線圖進行可視化,有助于臨床醫生對高風險兒童進行提前干預,降低CVC相關VT發生率。

本研究結果顯示月齡、糖皮質激素、腸外營養支持、CVC部位、管腔數量是CVC相關VT的主要風險因素。提示血栓組的月齡顯著低于非血栓組(P<0.05),與Li等[6]前期研究的結果一致?？赡芘c凝血因子在不同發育階段和年齡發生變化相關。因為新生兒凝血系統發育不成熟,前幾個月血漿抗凝血酶水平較低[14]。在胎齡中也得到證實,早產兒中促凝劑和抗凝因子水平較低,容易發生VT和出血,足月出生的新生兒凝血系統更發達,發生VT的可能性更小[15]。為了避免混雜因素干擾,本研究僅納入了足月兒。糖皮質激素在兒童慢性疾病及危重疾病需要經常使用,本研究結果顯示,應用糖皮質激素的患兒可能具有CVC相關VT更大風險。具體機制可能與以下因素相關:(1)糖皮質激素能顯著提高纖溶酶原激活物抑制物-1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)抗原水平。(2)糖皮質激素因對急性期反應的抗炎作用,可能顯著降低纖維蛋白原水平。(3)圍手術期使用糖皮質激素抑制了組織型纖溶酶原激活物水平的增加,這是最重要的纖溶酶原激活物之一,進一步使止血平衡向促凝狀態轉移[16]。腸外營養亦是本研究中CVC相關VT風險因素。因為腸外營養可通過釋放促凝因子誘導內皮細胞損傷和血小板活化,導致血栓形成和深血管閉塞,特別是全腸外營養支持包含的游離脂肪酸對內皮細胞有多種影響,從而增加VT可能[17]。值得注意的是,年齡較小的兒童,特別是2歲以下的兒童,更可能發生CVC相關VT,因為這個年齡段可能更廣泛地使用全腸外營養[18]。并研究發現CVC位置位于頸內靜脈較股靜脈發生CVC的VT風險更大,其原因為:(1)深靜脈血流速度的降低是導致VT的關鍵因素。(2)由于頸內靜脈與周圍組織相連,一些頸部姿勢會引起靜脈扭轉,從而導致靜脈淤積。(3)CVC作為異物,可能激活凝血級聯反應,從而更容易形成血栓[19]。本研究結果表明,多腔導管是CVC相關VT高風險因素,這與有關研究的結果一致[20],可能與多腔CVC比單腔的CVC更大有關。

列線圖能通過加權個體化風險因素評分達到評估不同患者的風險概率值,本研究通過多因素Logistics回歸篩選出的月齡、糖皮質激素、腸外營養支持、置管位置和管腔數量5個風險因素構建了預測CVC相關VT風險的列線圖,校準曲線亦顯示了實際概率與預測概率的較高吻合度,ROC分析顯示在訓練集和驗證集的AUC值分別為0.857和0.846,具有較好的評估效能,這對個體化評估及后續制定相關干預措施具有獨特的優勢。

本研究是一項單中心研究,具有潛在的選擇偏倚,只應用了內部驗證,因此將列線圖應用到臨床實踐之前,額外的外部驗證是必要的。本研究的樣本量較小,納入的風險因素較少,可能存在一些未納入混雜因素。

綜上所述,基于月齡、糖皮質激素、腸外營養支持、CVC部位和管腔數量臨床特征風險因素構建的列線圖,能精準評估兒童非隧道性CVC相關VT。但需要大樣本、多中心和更多風險因素的相關研究進一步驗證。