卡瑞利珠單抗聯合化療對轉移性食管鱗癌患者免疫功能及腫瘤標志物水平的影響

劉占偉,祖恩霞,李丹

(淮南東方醫院集團腫瘤醫院腫瘤內科,安徽 淮南 232035)

食管癌(esophageal carcinoma,EC)是一種常見的消化道惡性腫瘤,具有較高的發病率和死亡率[1-2]。EC按病理類型可分為鱗癌和腺癌,其中食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)占絕大多數。ESCC初期癥狀不明顯,確診時往往已發展至中、晚期,此時腫瘤通常已出現轉移,不宜手術治療,因此ESCC晚期患者的治療多以化療為主[3-4]。臨床上目前使用的化療藥對ESCC的療效有限,且極易產生耐藥性,導致患者通常預后不佳[5]。近年來,惡性腫瘤治療中免疫療法的應用逐漸增多,其中免疫檢查點抑制劑可通過對免疫系統中產生抑制作用的調節分子進行阻斷,進而解除對免疫細胞的制約,使其能夠有效地識別和攻擊腫瘤細胞[6]?？ㄈ鹄閱慰箤儆谌嗽椿绦蛐运劳鍪荏w1(programmed cell death 1,PD-1)抑制劑,通過干擾PD-1受體和PD-L1配體間的相互作用,激活細胞的免疫功能,從而抑制腫瘤的生長和轉移[7]?？ㄈ鹄閱慰挂呀浽诙喾N實體腫瘤的治療中得到應用,在具有較好的治療效果的同時,不增加不良反應發生風險[8]?；诖?本研究旨在評估卡瑞利珠單抗聯合化療對轉移性ESCC患者的治療效果,并分析其對患者免疫功能、營養狀態和腫瘤標志物水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3月至2023年3月淮南東方醫院集團腫瘤醫院收治的105例轉移性ESCC患者為研究對象。納入標準：(1)符合EC診斷標準[9],病理證實為ESCC;(2)TNM分期Ⅲ～Ⅳ期,不適宜根治手術;(3)有可測量的轉移灶;(4)東部腫瘤協作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評分為0～2分。排除標準：(1)有嚴重的出血傾向或凝血功能障礙;(2)合并嚴重的感染或免疫缺陷;(3)存在嚴重精神類疾病或認知障礙;(4)對本研究采用的治療藥物不耐受;(5)正在接受其他抗腫瘤治療或參與其他臨床試驗。根據治療方案,將105例患者分為化療組(n=59)及聯合組(n=46)?；熃M中男性40例,女性19例;年齡(66.72±9.31)歲;行食管癌根治術治療者7例,未行手術治療者52例;低分化者53例,中高分化者6例;28例有肝轉移,31為肺、骨、腦等其他部位轉移。聯合組中男性32例,女性14例;年齡(67.18±8.93)歲;行食管癌根治術治療者9例,未行手術治療者37例;低分化者38例,中高分化者8例;24例有肝轉移,22為肺、骨、腦等其他部位轉移。兩組患者一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準,患者自愿參加且已簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均需進行預防用藥處理,給藥前12 h和6 h口服地塞米松10 mg;給藥前30～60 min給予肌肉注射苯海拉明20 mg、靜脈注射西咪替丁300 mg?；熃M采取紫杉醇+順鉑治療方案：d1,靜脈滴注紫杉醇135 mg/m2;d1,靜脈滴注順鉑75 mg/m2。聯合組在化療組方案的基礎上,于靜脈滴注紫杉醇前,靜脈滴注卡瑞利珠單抗200 mg。對于兩組中出現肝功能損害、骨髓抑制的患者,給予常規對癥治療。以21 d為1個周期,每個患者均接受至少兩個周期的治療。

1.3 觀察指標

分別于治療前和治療結束后,采集患者空腹靜脈血各10 mL,抗凝并離心10 min提取血清,并置于-20 ℃保存。(1)免疫功能指標檢測：采用BD FACSVerse流式細胞儀檢測患者CD4+和CD8+水平,計算CD4+/CD8+值。(2)營養指標檢測：采用Beckman coulter AU5800全自動血液生化分析儀檢測患者血清總蛋白(TP)、血清白蛋白(ALB)、血清前白蛋白(PA)水平。(3)腫瘤標志物檢測：采用酶聯免疫吸附法,檢測患者血清中鱗狀細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)、細胞角蛋白19片段(Cytokeratin-19-fragment,CYFRA21-1)水平,試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司。(4)治療后1個月,評估治療效果：根據WTO實體瘤評價標準1.1[10],腫瘤完全消失且未出現新病灶視為完全緩解(CR);腫瘤直徑總和持續4周以上顯著縮小30%視為部分緩解(PR);腫瘤縮小范圍不足30%或增大不足20%視為病情穩定(SD);腫瘤范圍增大超過20%或有新發病灶發生視為病情進展(PD)。有效率=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者治療前后免疫功能指標比較

治療前,兩組患者CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平低于治療前,且聯合組低于于化療組(P<0.05);CD8+水平高于治療前,且聯合組高于化療組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后免疫功能指標比較

2.2 兩組患者治療前后營養指標比較

治療前,兩組患者TP、ALB 、PA差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組TP、ALB、PA水平均高于治療前,且聯合組高于化療組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后營養指標比較

2.3 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較

治療前,兩組患者血清SCC、CYFRA21-1差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者SCC、CYFRA21-1水平低于治療前,且聯合組低于化療組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較

2.4 兩組患者治療效果比較

治療后1個月,兩組中均無CR患者,聯合組中PR、SD、PD的患者分別為12例、24例、10例,化療組中分別為9例、26例、24例,聯合組有效率高于化療組(78.26%vs.59.32%,P<0.05)。見表4。

3 討論

我國ESCC的發病率和死亡率在全球居前列,其中五年生存率僅為10%～15%,遠低于發達國家,嚴重威脅我國人民的生命健康[11-12]。多種藥物聯合化療和靶向治療是目前ESCC藥物治療的主要手段,聯合化療一般作為姑息性治療的手段,對于局部癥狀的治療有效率通常不高,且化療藥物往往具有較強的生物毒性,長時間進行化療可引起藥物積累中毒,導致患者發生多種不良反應而選擇終止治療,導致病情發生反復[13],因此有必要探尋新的治療模式。免疫療法作為一種新興的抗腫瘤治療手段,相比于傳統放化療副作用小、適用范圍廣、療效顯著。隨多種免疫治療藥物加入醫保,治療費用也逐漸被大多數患者接受[14]?？ㄈ鹄閱慰褂?021年加入國家醫保目錄,是我國自行研制的PD-1免疫抑制劑,并在經濟性和實用性方面均是治療轉移性ESCC的良好選擇[15]。

本研究中,聯合組患者治療后,CD4+、CD4+/ CD8+水平低于治療前及化療組(P<0.05),CD8+水平高于治療前及化療組(P<0.05)。分析原因可能為：卡瑞利珠單抗能夠與PD-1結合,其可通過阻斷PD-1/PD-L1間的信號通路,提升PD-L1水平,激活T淋巴細胞,恢復免疫機制,發揮其對腫瘤細胞的監測和殺滅作用,表現為CD4+、CD4+/ CD8+水平降低,提示卡瑞利珠單抗能夠在一定程度上削弱化療對免疫功能產生的負面作用。徐菊娣等[16]比較了單純化療和化療聯合卡瑞利珠單抗治療中晚期非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的應用效果,發現聯合組CD4+及CD4+/CD8+水平下降更為明顯。Guo等[17]研究表明,放療聯合卡瑞利珠單抗治療局部晚期ESCC可顯著增強CD8+T細胞的增殖活性。上述結果與本研究基本一致。

患者營養水平通常預示機體免疫能力和治療耐受能力,Liu等[18]研究發現,ALB等營養標志物水平對患者的無進展生存期和總生存期具有顯著影響。本研究中,治療后聯合組患者血清TP、ALB、PA水平高于治療前及化療組(P<0.05),推測其機制可能與聯合治療能夠抑制腫瘤增殖、減少腫瘤組織對機體的營養物質的競爭、從而改善患者的營養狀況和代謝水平相關。治療后聯合組患者血清SCC、CYFRA21-1水平低于治療前及化療組(P<0.05)。分析原因可能如下：化療可以阻斷患者體內腫瘤的營養供給,卡瑞利珠單抗還能將抗腫瘤作用集中于腫瘤細胞,增強了化療的效能,從而使得聯合組患者體內的腫瘤指標水平改善情況更優。陳潔等[19]以晚期寡轉移NSCLC患者為研究對象,發現在放療的基礎上聯合卡瑞利珠單抗有利于降低血清SCC-Ag,CYFRA21-1水平,與本研究結果一致。本研究中,聯合組有效率高于化療組(78.26%vs.59.32%),提示聯合治療有利于提升治療效果,推測其原因可能為：卡瑞利珠單抗聯合化療通過促進患者體內免疫功能及營養功能恢復,降低了血清腫瘤標志物水平,進一步提升了治療效果。Zhao等[20]以一線免疫治療加化療失敗的轉移性ESCC患者為研究對象,發現低劑量放療+卡瑞利珠單抗治療具有良好的效果及安全性。

綜上,卡瑞利珠單抗聯合化療有利于提高轉移性ESCC患者的治療效果,改善免疫功能及營養狀態,降低腫瘤標志物表達水平。