小劑量分次放療增敏化療在轉移性結直腸癌治療中的臨床研究

熊春,黃丹,馬智

(廣西科技大學第一附屬醫院腫瘤科,廣西 柳州 545002)

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是常見的實體腫瘤,近年來該病的發病率逐漸升高,其轉移風險較高,診斷時約有25%患者已發生轉移,最終發生轉移的患者約占50%[1]。絕大多數轉移性結直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者不能治愈,化療與靶向治療是中晚期mCRC不可手術患者的首選治療手段[2]。貝伐珠單抗為人源化單克隆抗體,能夠作用于血管內皮生成因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受體,能夠減少新生血管形成、發揮更強的抗腫瘤活性,從而延長患者生存期[3]。雖然靶向藥物治療能改善患者預后,但其療效有限,而目前化療藥物以FOLFOX4/FOLFIRI方案為主,但其受腫瘤細胞的原發性和獲得性耐藥、毒副作用等因素影響,臨床效果始終不如人意,因此探尋新的治療策略來提高化療藥物的敏感性十分重要[4]。小劑量放療是指放療時其單次照射劑量低于100 cGy,人體的腫瘤細胞對小劑量射線(<1 Gy)表現出敏感性,采用小劑量分次放療結合化療的方式能夠增強對腫瘤細胞的殺傷效果,在非小細胞肺癌、子宮內膜癌、膠質瘤的治療中有一定應用[5]。而目前國內關于小劑量分次放療增敏化療在mCRC中應用較少?；诖?本研究擬探究小劑量分次放療增敏化療聯合貝伐珠單抗+化療治療mCRC的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2021年4月廣西科技大學第一附屬醫院收治的72例mCRC患者作為研究對象,根據治療方式不同分為觀察組(n=37)和對照組(n=35)。納入標準：(1)符合CRC[6]診斷標準,并經影像學及病理學確定為mCRC,既往接受過≥2個周期FOLFOX方案化療,且證實無效;(2)對本研究藥物不存在過敏;(3)美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分0～2分;(4)患者臨床資料齊全。排除標準：(1)多發性腦轉移者;(2)精神病史者;(3)合并心、肝部位嚴重障礙者;(4)合并活動性消化道出血者;(5)伴有凝血功能障礙者;(6)依從性較差者。

1.2 方法

對照組貝伐珠單抗+化療二線治療：第1天靜脈滴注180 mg/m2伊立替康(江蘇恒瑞醫藥),持續2 h;同時第1、2天靜脈滴注400 mg/m2亞葉酸鈣 [正安醫藥(四川)有限公司]、靜脈推注400 mg/m25-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU,海南卓泰制藥有限公司),每次持續2 h;另第1、2天5-FU 600 mg/m2標準微泵靜脈滴注持續22 h,;每2周重復,每4周為1個周期。貝伐珠單抗(瑞士羅氏制藥公司)治療,5 mg/kg+500 mL生理鹽水靜脈滴注,每2周用藥1次。共治療4個周期。

觀察組在對照組的基礎上聯合小劑量分次放療增敏化療：在化療給藥的當天起的第1、2天,采用6MV-X線,50 cGy/f,2次/d,每次間隔6 h以上,第一次放療為伊立替康化療后2 h內完成。靶區根據增強電子計算機斷層掃描(CT)定位確定,并根據不同部位外放病變范圍1 cm,采用適形調強放療。共治療4個周期。

1.3 觀察指標

(1)兩組患者臨床療效比較：治療4個周期后,按實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumours,RECIST)評估療效[7]：完全緩解(complete response,CR)：病灶已全部消失;部分緩解(partial response,PR)：基線病灶半徑之和縮小≥30%,但病灶未全部消失;穩定(stable disease,SD)：介于PR與PD之間;進展(progressive disease,PD)：基線病灶半徑之和增加≥20%,或出現新病灶;總有效率(objective response rate,ORR)=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。(2)比較兩組血清里腫瘤標志物水平：清晨抽取所有受試者治療前及治療4個周期后的靜脈血3 mL,離心取上清液,利用電化學發光法癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen199,CA199)水平檢測。(3)兩組患者免疫功能比較：治療前及治療4個周期后,清晨抽取所有受試者的靜脈血3 mL,離心取上清液并采用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝。在流式管中加入CD3+、CD4+、CD8+標記單克隆單體,再加入血清、溶血素避光放置20 min后,CD3+、CD4+、CD8+水平采用流式細胞儀(美國BD公司)進行檢測。(4)兩組患者不良反應發生情況比較：記錄兩組出現不良反應的例數及級別(參照WHO分級標準：0～Ⅳ級)。(5)兩組患者生存情況比較：治療后,每3個月采用門診方式進行隨訪,記錄患者總生存期(overall survival,OS)、無進展生存期(progression-free survival,PFS),隨訪時間截止至2023年4月,共隨訪兩年以上。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

觀察組與對照組一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較

對照組治療后總有效率(20.00%),低于觀察組的43.24%(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.3 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較

兩組治療后的CEA、CA199水平均低于治療前(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者的血清腫瘤標志物水平比較

2.4 兩組患者免疫功能比較

治療后,兩組CD3+、CD4+水平升高,且觀察組高于對照組;CD8+水平降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者免疫功能比較

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組不良反應情況無統計學差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者的不良反應情況比較 [n(%)]

2.6 兩組患者的生存情況比較

隨訪兩年,觀察組兩年OS、PFS均高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者的生存情況比較 [n(%)]

3 討論

CRC是全球第三常見的惡性腫瘤,易出現轉移,mCRC的5年總生存率<30%[4,8]。mCRC通常采用化療及分子靶向治療,貝伐珠單抗能夠有效抑制腫瘤細胞生長,在mCRC治療中發揮較強抗腫瘤活性[9]。貝伐珠單抗聯合FOLFOX4/FOLFIRI等治療方式能夠為臨床治療帶來新的方向,延長患者的總生存期,但其CR率仍無法令人滿意[10]。因此仍需尋找科學而合理的方式來進一步提高化療藥物的敏感性。研究[11]表明,小劑量放療聯合化療能夠發揮協同作用,增加化療的生物學功效,這種協同作用已在卡鉑、順鉑、吉西他濱等藥物的體外研究中證實。

本研究中,治療后觀察組的總有效率高于對照組,且觀察組治療后的CEA、CA199水平均低于對照組,提示小劑量分次放療增敏化療聯合貝伐珠單抗+化療二線治療mCRC具有更好的療效,可顯著改善其血清腫瘤指標水平。這可能是由于大量新生血管形成會促進腫瘤進展,而VEGF能促進血管生長、增強血管內皮通透性,影響腫瘤細胞的增殖[12]。而貝伐珠單抗通過將VEGF活化過程阻斷,進而阻礙腫瘤新生血管的生成,切斷腫瘤給養;并且還可以使腫瘤血管恢復至正常形態,使腫瘤內壓力降低,有助于增強其他化療藥物濃度,使各藥物發揮更好的抑制腫瘤增殖效果[13-14]。人腫瘤細胞對低劑量射線敏感,采用小劑量分次放療能夠消除未能進行早期G2期阻滯的細胞亞群,從而達到增強對局部腫瘤的殺傷效果,而貝伐珠單抗亦能通過增加腫瘤乏氧細胞的血供及氧合來增強放療的敏感性[15]。腫瘤細胞在發生、發展過程中,可破壞正常淋巴細胞,影響機體免疫能力。CD3+可反映整個機體免疫功能,CD4+則為免疫反應被調控的樞紐細胞,而CD8+則能通過細胞介導的毒性作用對靶細胞產生影響[16]。本研究中,兩組治療后CD3+、CD4+水平均高于治療前,且觀察組高于對照組,而兩組的CD8+水平均低于治療前,且觀察組低于對照組,提示聯合治療后對mCRC患者免疫功能顯著效果更明顯。究其原因可能為：小劑量分次放療與貝伐珠單抗、化療藥物相互影響,克服各自的局限性,從而增強療效,抑制癌組織生長,改善人體免疫能力。

本研究治療期間,兩組均出現白細胞下降、血小板減少、胃腸道反應等不良反應,這與Morganti等[17]研究具有一致性。而兩組間的各項不良反應發生率無顯著差異,說明小劑量分次放療增敏化療聯合貝伐珠單抗+化療二線治療并不會增加不良反應發生率,具有一定的安全性。與傳統分級放療治療相比,小劑量多次放療具有降低毒性的潛在優勢,這可能與其提供較低劑量相關[18]。本研究還發現,隨訪兩年,觀察組兩年OS、PFS均高于對照組,小劑量分次放療增敏化療聯合貝伐珠單抗+化療二線治療能有效延長mCRC患者生存期。

綜上,小劑量分次放療增敏化療聯合貝伐珠單抗+化療二線治療mCRC具有較好的臨床療效,可改善血清腫瘤標志物水平,提高免疫力,延長患者生存期,且安全性較高。