老年晚期非小細胞肺癌免疫治療策略*

尹佳鑫,宋羽霄,章必成

(武漢大學人民醫院腫瘤中心,武漢 430060)

當前在全球范圍內,肺癌的發病率和死亡率位居榜首,而肺癌中絕大部分是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),約占80%以上[1]。NSCLC常發生于老年人,約半數患者確診時年齡超過70歲[2]。由于年齡較大,老年NSCLC患者會出現對傳統治療手段不敏感、治療耐受性差和藥物不良反應大等情況。近年來,以免疫檢查點抑制劑(immune check-point inhibitors,ICIs)為代表的免疫療法徹底改變了包括老年人在內的所有分期NSCLC患者的治療方案。ICIs在給老年晚期NSCLC患者帶來更長生存獲益的同時,也會出現不同程度的免疫相關毒副反應(immune-related adverse events,irAEs)。目前僅少數臨床研究納入老年患者[3],使得該群體的臨床代表性明顯不足,而在真實世界中,老年NSCLC群體數量龐大,因此亟需探究其ICIs治療策略。筆者對老年晚期NSCLC患者的ICIs應用現狀進行歸納總結,以期為優化其免疫治療策略提供參考。

1 老年晚期NSCLC患者應用ICIs的理論基礎

免疫檢查點是免疫細胞上表達的對免疫系統起抑制作用的分子,主要作用是防止自身免疫、維持耐受,但卻常被腫瘤細胞利用,成為腫瘤逃避機體免疫監視的“幫兇”。ICIs一方面可以阻斷免疫檢查點,通過抑制腫瘤細胞的免疫逃逸發揮抗腫瘤作用;另一方面通過阻斷腫瘤向正常細胞傳遞抑制性信號,恢復免疫細胞抗腫瘤功能。研究認為,隨著年齡增加,人群也會出現“免疫衰老”,主要表現為表觀遺傳改變、蛋白質穩態喪失、細胞衰老等[4]。繼發于免疫衰老出現固有免疫和適應性免疫系統的老化,可能降低ICIs療效[5]。因此從理論上講,老年人接受ICIs治療可能療效相對較差。

然而,一項研究老年腫瘤患者的綜合轉錄組分析顯示,衰老組的程序性細胞死亡受體-1(programmed cell death protein-1,PD-1)及配體(programmed cell death ligand-1,PD-L1)、抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)等免疫抑制分子高表達,且表達水平與年齡呈正相關[6]。在黑色素瘤小鼠模型中發現,高齡小鼠對PD-1抗體反應更優[7]。部分隨機臨床研究的老年亞組分析以及針對老年晚期NSCLC患者的真實世界研究發現,老年患者能從ICIs治療中獲得與年輕患者相似的療效,患者的生存結局主要受體能狀態(performance status,PS)影響,而不是實際年齡[8]。因此,老年NSCLC患者應用ICIs治療從理論和實踐上講可行。

2 老年晚期NSCLC患者應用ICIs的臨床研究現狀

在老年腫瘤人群中,關于老年NSCLC患者應用ICIs的數據最多。老年患者罹患NSCLC大多已是晚期,ICIs已成為老年晚期NSCLC的優選方案。2023年中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南再次將ICIs一線或二線治療作為晚期無驅動基因突變NSCLC患者(包括老年患者)的一級推薦[9]。筆者根據老年晚期NSCLC患者的不同ICIs治療方案分別進行討論。

2.1老年晚期NSCLC患者應用ICIs單藥方案 目前臨床應用較多的ICIs單藥主要包括帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和納武利尤單抗等PD-1/L1抗體,涵蓋晚期NSCLC的一線和二線治療。

一項評估老年晚期NSCLC人群(≥75歲)單用帕博利珠單抗治療的薈萃分析納入KEYNOTE-010、KEYNOTE-024、KEYNOTE-042三項大型隨機對照研究(randomized controlled trials,RCTs),包括264例≥75歲、PS評分0～1分的老年NSCLC患者[10]。結果顯示,對PD-L1腫瘤細胞陽性比例分數(tumor proportion score,TPS)≥1%的老年患者,相比于傳統化學治療(化療),帕博利珠單抗可延長4個月的中位總生存期(overall survival,OS);在PD-L1 TPS≥50%的老年患者中,帕博利珠單抗顯著改善OS(23.1個月vs.8.3個月),PD-L1表達水平越高,帕博利珠單抗的臨床獲益越顯著。然而,KEYNOTE-010和KEYNOTE-042研究的年齡分層結果顯示,≥75歲晚期NSCLC患者的生存獲益顯著低于<75歲患者[10]。

阿替利珠單抗在晚期NSCLC一線或二線治療中均有一定地位。IMpower110研究[11]結果顯示,在PD-L1高表達人群中,相比鉑類化療,65～74歲年齡區間的NSCLC患者一線使用阿替利珠單抗有顯著OS獲益[風險比(hazard ratio,HR)=0.63],≥75歲患者仍有獲益(HR=0.79),但獲益率有所下降。Ⅲ期OAK研究[12]顯示,相比多西他賽,≥65歲NSCLC患者二線應用阿替利珠單抗能顯著延長OS(14.1個月vs.9.2個月)。

多項全球多中心Ⅲ期RCTs確立了納武利尤單抗的二線免疫治療地位。CheckMate 017和CheckMate 057研究采用相同的實驗設計,對比納武利尤單抗和多西他賽對不同病理分型NSCLC患者的療效[13]。針對鱗狀NSCLC,CheckMate 017研究[14]顯示≥75歲患者OS的HR為1.85(0.76～4.51)。針對非鱗狀NSCLC,CheckMate 057研究[15]顯示≥75歲患者OS的HR為0.90(0.43～1.87)。針對中國人群的CheckMate 078研究[16]顯示,單用納武利尤單抗可降低≥65歲NSCLC患者近一半死亡率,但≥75歲者獲益并不明確。

大型真實世界研究和回顧性研究數據支持老年晚期NSCLC患者使用ICIs,但隨著年齡增長,生存獲益變差。來自美國國家癌癥數據庫的真實世界研究納入≥75歲晚期NSCLC患者24 136例,發現接受ICIs治療患者OS明顯長于未接受者(HR=0.61,P<0.000 1)[17]。荷蘭大型回顧性研究納入接受ICIs治療的晚期NSCLC患者2 302例,≥75歲患者OS率與年輕患者相似[18]。一項意大利多中心回顧性研究探索≥75歲NSCLC患者使用PD-1單抗的有效性,發現以80歲為分界的老年患者OS率未見差異[19]。一項大型薈萃分析納入34項研究的20 511例不同腫瘤類型晚期患者,結果顯示ICIs治療組(<65歲、65～75歲)的OS改善有統計學意義,但≥75歲患者改善較小[20]。一項更高年齡分層的回顧性研究顯示,≥80歲晚期NSCLC患者接受ICIs治療后的OS僅為3.62個月,而<80歲患者OS超過12.92個月[21]。一項多中心隊列研究探索接受ICIs治療的不同年齡段晚期NSCLC患者OS趨勢,發現ICIs最大獲益人群是<75歲患者,且年齡與OS呈負相關[22]。

綜合上述及其他數據(表1),筆者認為老年晚期NSCLC患者可根據PD-L1表達情況選用帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和納武利尤單抗等作為一線或二線治療手段,但高齡(≥80歲)患者應慎重選擇ICIs治療。

表1 老年NSCLC患者一線/二線單用ICIs的臨床研究生存數據匯總

2.2老年晚期NSCLC患者一線應用ICIs雙藥方案 基于CheckMate 227和CheckMate 9LA研究,納武利尤單抗聯用伊匹木單抗以及雙ICIs聯合短療程化療方案被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準用于無驅動基因突變且PD-L1表達陽性晚期NSCLC患者的一線治療,從而拉開晚期NSCLC雙ICIs治療時代序幕。CheckMate 227研究[26]結果顯示,相比化療,雙ICIs能給65～74歲年齡區間的晚期NSCLC患者帶來生存獲益(16.6個月vs.14.5個月),≥75歲患者也有獲益(13.5個月vs.11.4個月),但獲益率有所下降。此外,亞裔人群生存數據與總體人群一致,在有些方面甚至表現更好[27]。在CheckMate 9LA研究[28]中,雙ICIs聯合2周期化療對65～74歲患者療效顯著,OS的HR為0.62(0.46～0.85),但≥75歲患者療效不佳(HR=1.21)。筆者認為,65～74歲年齡區間的NSCLC患者可選用雙免疫或雙免疫聯合短療程化療,但基于雙免疫治療的irAEs發生率較高,不推薦≥75歲患者使用此方案。

2.3老年晚期NSCLC患者一線應用ICIs聯合化療方案 作為ICIs代表藥物,以帕博利珠單抗為代表的進口藥物在一線免疫聯合化療領域占據重要地位。多項探索帕博利珠單抗聯合化療的RCTs達到主要研究終點,亞組分析顯示對多種病理類型的老年晚期NSCLC患者均有較好療效。KEYNOTE-189研究[29]對比安慰劑聯合化療,應用帕博利珠單抗聯合化療的≥65歲非鱗NSCLC患者OS的HR為0.64(0.43～0.95),無進展生存期(progression-free survival,PFS)的HR為0.75(0.55～1.02)。KEYNOTE-407研究[30]顯示帕博利珠單抗聯合化療對老年肺鱗癌患者的生存數據也表現出具有臨床意義的改善。此外,KEYNOTE-189研究[29]還根據PD-L1 TPS分層(<1%、1%～49%、≥50%)比較OS和PFS,發現PD-L1評分越高,患者預后越好。

在一線免疫聯合化療領域,國產ICIs也大放異彩。中國多中心Ⅲ期CHOICE-01研究[31]數據顯示,對比安慰劑聯合化療,特瑞普利單抗聯合化療可降低≥65歲NSCLC患者47%的疾病進展風險。舒格利單抗聯合化療對老年轉移性NSCLC的生存數據同樣優秀(PFS的HR為0.53)[32]?？ㄈ鹄閱慰孤摵峡ㄣK和培美曲塞能降低老年晚期非鱗NSCLC患者43%的疾病進展風險[33];卡瑞利珠單抗聯合卡鉑和紫杉醇對老年晚期肺鱗癌患者療效更顯著(≥65歲患者OS和PFS的HR分別為0.64和0.49)[34]。信迪利單抗聯合化療對>60歲晚期非鱗和鱗狀NSCLC患者PFS均有獲益,分別為0.53和0.57[35-36]。相比于老年晚期非鱗NSCLC,替雷利珠單抗聯合化療對肺鱗癌患者的生存獲益更明顯,≥65歲患者PFS為0.60[37-38]。

雖然免疫聯合化療能提升老年晚期NSCLC患者生存獲益,但可能療效和安全性不如免疫單藥。2023年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)會議報道了一項日本多中心大樣本回顧性隊列研究,比較≥75歲晚期NSCLC患者使用免疫聯合化療或免疫單藥的療效和安全性。結果顯示相比于免疫單藥,ICIs聯合化療并未改善患者生存率,并且3級及以上irAEs發生率有所增加(24.3%vs.17.9%,P=0.03)[39]。

綜合以上及其他數據(表2),筆者認為,<75歲晚期NSCLC患者一線接受免疫聯合化療,生存獲益和毒副反應均與年輕患者類似;但在≥75歲且PD-L1陽性的晚期NSCLC患者中,最好選用免疫單藥。

表2 老年NSCLC患者一線ICIs聯合化療的臨床研究生存數據匯總

3 老年NSCLC患者應用ICIs導致irAEs的討論

現有數據表明,與標準化療相比,ICIs對老年晚期NSCLC患者療效更優,治療相關不良事件(treatment-related adverse events,TRAEs)發生率更低。老年晚期NSCLC患者使用帕博利珠單抗的總體TRAEs發生率低于化療(68.5%vs.94.3%),≥3級TRAEs發生率更低(24.2%vs.61.0%)[10]。CheckMate 078研究發現,納武利尤單抗用于≥65歲亞洲人群安全性良好,3-4級TRAEs的發生率低于化療組(10%vs.47%)[16]。

雖然ICIs引起TRAEs的發生率比化療低,但隨著患者年齡逐漸增長,TRAEs的發生率也會隨之升高。老年患者衰老過程中出現持續的炎癥反應會增加TRAEs發生率,甚至導致某些患者不得不停止有效的ICIs治療。II期CheckMate 171研究[43]發現,總人群、≥70歲和≥75歲NSCLC患者任意級別TRAEs發生率分別為57.3%、62.9%和69%,3-4級TRAEs分別為13.9%、15.8%和18%,呈逐漸增高趨勢。一項法國前瞻性研究評估真實世界中接受ICIs治療的實體瘤患者的irAEs發生率,以年齡劃分為年輕(<70歲)和老年患者(≥70歲)。結果顯示,老年患者中≥2級irAEs的發生率高于年輕患者(33%vs. 25%),并且老年患者更易反復出現irAEs(P<0.05)[44]。兩項國際隊列研究表明,隨著年齡增長,因irAEs而停用ICIs的頻率變高,≥90歲患者因irAEs而停用ICIs的頻率是<90歲患者的2倍多(30.9%vs. 15.1%)[45-46]。研究發現,不同年齡段NSCLC患者發生irAEs的具體類型不同,老年NSCLC患者發生的低級別irAEs(<2級)以皮膚毒性為主,而高級別(≥2級)irAEs主要累及心臟和肺[47],一旦并發嚴重免疫性心肌炎和免疫性肺炎,易繼發多器官功能衰竭,帶來極高的死亡風險。當懷疑老年NSCLC患者并發高級別irAEs時,應立即停用ICIs并盡快口服或靜脈注射糖皮質激素(如甲強龍等)進行治療。

意大利胸腔腫瘤學會(Italian Association of Thora-cic Oncology,AITO)國際專家小組會議討論結果認為,現有數據支持老年晚期NSCLC患者單用ICIs,療效優異且毒性尚能耐受。相比單藥ICIs,免疫聯合治療導致irAEs的風險更高[48]。出于對irAEs的擔憂,≥80歲晚期NSCLC患者應用免疫治療可能缺乏生存獲益[49]。因此筆者認為,老年晚期NSCLC患者可以選用ICIs治療,但≥80歲高齡患者,應謹慎選擇免疫治療,尤其是雙免疫或免疫聯合化療。

4 年齡和PS對老年NSCLC患者應用ICIs的影響

NSCLC多發生于老年患者,老年患者往往臟器功能退化、PS評分較差,那么對于老年NSCLC患者來說,影響ICIs療效的究竟是年齡還是PS評分?筆者將針對這兩類特殊人群展開論述。

已有臨床研究開始探索特殊人群應用ICIs的療效。CheckMate 153研究[50]根據PS≥2和年齡≥70歲分組,探討兩類特殊人群應用納武利尤單抗的療效?！?0歲分組患者的中位OS為10.3個月,但PS≥2分組的中位OS僅4個月。CheckMate 171研究[43]共納入NSCLC患者811例,其中103例PS=2分、278例≥70歲、125例≥75歲,結果顯示總體、≥70歲和≥75歲患者的中位OS大致相同(分別為10.0、10.0和11.2個月),但PS=2分人群的中位OS僅為5.2個月。針對ICIs在不同年齡層(<70、70～79和≥80歲)NSCLC患者的回顧性研究指出,高齡與ICIs療效降低無關,影響療效的唯一變量是PS評分[51]。匯總美國國家癌癥研究所監測,流行病學和最終結果數據庫(surveillance,epidemiology,and end results,SEER)數據庫中應用ICIs治療的1 256例年齡≥65歲NSCLC患者的大樣本分析認為,較高的PS評分與患者死亡風險增加相關[52]。荷蘭的大樣本回顧性分析也指出,PS≥2的患者通常生存結局較差[18]。一項隊列研究納入75例>70歲NSCLC患者,PS<2和≥2分組中位OS分別為13.7個月和3.8個月,PS≥2分組的ICIs停用率、糖皮質激素使用率和治療期間住院率相對更高[8]。

因此,高齡可能與較差預后無直接關聯,PS評分或是影響預后的關鍵因素。PS≥2分患者不僅不能受益于ICIs治療,反而可能由于irAEs出現導致OS顯著降低。2022年,CSCO發布的《免疫檢查點抑制劑特殊人群應用專家共識》[53]指出,老年腫瘤患者(65～75歲)接受ICIs的有效性和安全性與年輕患者相當,但超過75歲老年患者需要謹慎評估;老年患者致死性irAEs發生率較高,建議給予ICIs治療前對其主要臟器功能、合并癥、認知功能、營養狀態、心理狀態、社會支持及伴隨用藥等進行綜合評估。筆者認為,無論年齡大小,只要患者PS評分較好(0～1分),ICIs都應納入考慮,并且考慮到化療的毒性,ICIs甚至是適用于老年患者的唯一治療方案;PS=2分的患者或是ICIs治療的潛在獲益人群,但暫無高級別循證醫學證據支持,建議結合患者治療目標后謹慎使用;對PS≥3分的患者,不推薦給予ICIs治療,可考慮使用支持治療。

除了年齡和PS,還有許多其他因素可能影響老年晚期NSCLC患者對ICIs治療的反應[54]。血液PD-L1 mRNA的動態表達對接受ICIs治療的晚期NSCLC患者的臨床獲益具有預測價值[55]。一項匯總分析發現,衍生粒淋比(derive neutrophil-to-lymphocyte ratio,dNLR)[中性粒細胞數/(白細胞數-中性粒細胞數)]≥3和乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LDH)≥正常值上限是NSCLC患者生存的獨立預后因素,作者進一步提出肺免疫預后指數(lung immune prognostic index,LIPI)評分,并證實LIPI評分與晚期NSCLC接受ICIs治療的生存預后和疾病控制呈正相關[56]。驅動基因突變可能與ICIs療效之間存在相關性,來自Immunotarget登記的結果表明,相比于EGFR突變或ALK突變,具有KARS基因突變和BRAF基因突變的患者從ICIs中生存獲益更大[57]。此外,當NSCLC患者出現肝轉移或惡性胸腔積液時,對ICIs治療反應不佳[58-59]。

5 總結與展望

以ICIs為代表的免疫治療在臨床上取得顯著成效,對包括NSCLC在內的多種腫瘤都具有良好的治療效果。綜合多項RCTs、薈萃分析、回顧性及真實世界研究結果,筆者認為對一般情況較好(PS<2分)的老年晚期NSCLC患者,可以使用ICIs單藥、雙ICIs以及ICIs聯合化療等方案,療效優異且irAEs的發生率比化療低;但隨著年齡進一步增加,≥80歲高齡NSCLC患者應用ICIs療效變差,且irAEs的發生率升高,因此高齡NSCLC患者應慎重選擇ICIs治療;更為重要的是,相較于年齡,PS評分或是影響預后的關鍵因素。鑒于我國正步入老齡化社會,老年腫瘤群體極大增加,未來需要開展評估老年晚期NSCLC患者免疫治療療效及安全性的真實世界研究和前瞻性臨床研究,以期積累更多循證醫學證據,突破老年晚期NSCLC的治療現狀,制定適合老年晚期NSCLC患者的最佳免疫治療策略。