影像組學在肝細胞癌TACE治療中的研究進展

帥 師, 唐艷隆

大理大學第一附屬醫院放射科, 云南 大理, 671000

2018年全球癌癥統計[1]顯示:肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第六常見的惡性腫瘤,也是第四大癌癥相關死亡原因。對于中晚期HCC患者,經導管肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是目前最常用的治療方法之一。然而,關于TACE療效的研究表明[2,3],因不同患者的腫瘤異質性和不同程度肝功能障礙,導致TACE治療效果有較大差異,Lencioni等[4]統計了TACE治療的有效反應僅為52.5%,甚至可能更低。過去在臨床實踐中尚未有準確評估TACE預后的方法,導致部分患者未能選擇最佳治療方案。因此,探索準確量化TACE療效的方法對HCC患者的治療選擇有較大的臨床意義。

1 影像組學和TACE的發展與應用

1.1 影像組學的發展與應用

影像組學自2012年由Lambin等[5]首次提出后便迅速發展,最近幾年逐漸在臨床實踐中得到廣泛探索、研究及應用。影像組學[6]融合了大數據技術和醫學影像輔助診斷技術,通過提取腫瘤影像數據中的定量信息,以反映組織的潛在病理及生理學特征,并結合臨床資料構建模型,用于甲狀腺癌[7]、胰腺癌[8]、前列腺癌[9]、骨肉瘤[10]等全身各種良惡性腫瘤的非侵入性診斷、療效監測及預后評估等,并進一步指導臨床選擇治療方案。

影像組學的一般流程包括高質量標準化醫學影像數據獲取、感興趣區(region of interest,ROI)繪制、高通量影像組學特征提取與量化篩選、數據統計分析及模型建立[11,12]。特征提取與篩選常用方法:常用Z-scone標準化處理、最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)、10倍交叉驗證等統計學方法提取大量影像特征,最終只選取少量有價值的影像特征進行模型構建及驗證。常用的影像組學特征包括:基于腫瘤統計學方面的特征,如直方圖中位數、高低對照等;基于形狀或紋理的特征,如面積與體積之比、邊緣光整或有毛刺等;基于圖像灰度的特征,如基于灰度行程長度矩陣的特征等[13]。

1.2 TACE的發展與應用

中華人民共和國國家衛生健康委員會發布的《原發性肝癌診療指南(2022年版)》中指出,TACE主要適用于中國肝癌分期(China liver cancer staging,CNLC)Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者[14],歐洲肝病學會發布的《2018年版肝細胞癌(HCC)臨床實踐指南》中也指出,巴塞羅那臨床肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)B期患者的一線治療方案可選擇TACE[15],該治療方式能達到精準化療及阻斷腫瘤血供的目的[16]。相較于傳統手術及放化療,TACE療效好,并發癥較少,對患者損傷較小,在治療中晚期肝癌中有重要作用,對患者生存時間的延長和生活質量的提高有明顯效果。TACE是通過經皮穿刺股動脈插管技術將導管置入腫瘤供血血管進行數字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA),選擇性或超選擇性向腫瘤供血血管注入栓塞劑(明膠海綿顆粒、載藥微球DEB等)和化療藥物(鉑類、蔥環類、氟尿嘧啶、吉西他濱等),達到對腫瘤的治療作用[17]。

自2018年Kim等[18]將基于CT的影像組學應用于接受TACE治療的肝癌患者,越來越多的學者開始研究影像組學在肝細胞癌TACE治療中的應用,主要用于預測TACE治療后療效、無復發生存期及復發率等。

2 影像組學在TACE中的應用

2.1 基于CT影像組學預測TACE術后療效

2.1.1基于增強CT影像組學預測TACE術后療效

劉穎等[19]回顧性搜集151例行TACE治療的HCC患者,術前均行增強CT檢查。將患者的增強CT動脈期及門靜脈期圖像導入3D Slicer軟件勾畫ROI,利用Pyradiomics包提取每個ROI的影像組學特征,采用LASSO算法篩選出1178個影像組學特征用于構建預測模型,構建了包括腫瘤和瘤周的單獨影像組學模型共6個,包括動脈期腫瘤模型、動脈期瘤周3 mm模型、動脈期瘤周5 mm模型、靜脈期模型、靜脈期瘤周3 mm模型、靜脈期瘤周5 mm模型。利用一致性指數(C指數)評估每個模型及組合模型對術后總生存期(overall survival,OS)的預測性能,動脈期瘤周3 mm+靜脈期組合模型預測性能及穩定性較好,作為最終的影像組學模型。再采用COX多因素模型分析臨床相關預測因素,顯示ALBI分級和BCLC分期是影響OS的獨立預測因素,由此構建臨床預測模型。綜合臨床預測因素與影像組學特征構建聯合模型,同樣經過C指數評估,聯合模型預測性能較單獨影像組學模型及臨床模型都有所提高。該研究表明,基于增強CT的臨床-影像組學聯合模型可預測TACE術后生存期,可以在TACE術前將患者分為低危組和高危組,低危組患者的術后生存期明顯高于高危組,即更能從TACE術中獲益。

Kim等[18]、Meng等[20]及Li等[21]的研究基于比對增強CT的影像組學模型,可預測TACE治療HCC患者總生存率,在總生存率較低的高危人群中,TACE的療效較差,有必要為該人群制定替代治療方案。

2.1.2基于非對比增強CT影像組學預測TACE治療的短期反應和總生存率

Guo等[22]納入94名接受TACE治療的HCC患者,治療前一周均接受非對比增強CT檢查,兩位放射科醫生使用MaZda軟件繪制ROI,提取并分析影像特征,在生成的300多個特征中,選擇了30個與TACE治療反應最相關的特征。根據選取的影像組學特征和臨床預測因素,分別構建單純影像組學模型、單純臨床模型及影像組學-臨床聯合模型。再通過計算各模型的受試者操作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲線的曲線下面積(area under the curve,AUC)來比較不同模型的敏感度和特異度,并使用生存分析評估預后預測的準確性。發現影像組學-臨床聯合模型有最好的預測效果,使用該模型可以將HCC患者分為兩組:一組是TACE有反應導致生存良好的組,另一組是TACE無反應導致預后不良的組。該模型應用于臨床決策,預測TACE無反應患者應盡早選擇替代治療方法,避免不必要的TACE手術治療。

上述研究通過獲取CT圖像構建影像組學模型,基于增強CT獲取的影像特征明顯多于非對比增強CT,所構建的預測模型,因評估方法不同,性能不能直接對比,但對TACE的治療反應都有良好的預測性能。磁共振成像(MRI)因其良好的軟組織分辨力,在對腫瘤的顯示上常優于CT,因此更多學者選擇利用MRI獲取影像特征構建影像組學模型。

2.1.3基于CT的影像組學預測TACE難治性

Sheen等[23]納入80例沒有血管侵犯或肝外轉移的HCC患者行常規TACE治療,術前均進行了增強CT檢查,獲得包括平掃、動脈期、門靜脈期和2分鐘延遲期圖像。術后進行1～3個月隨訪,發現存活靶病變直徑之和增加20%以上、新出現血管侵犯或肝外擴散的患者,根據歐洲肝病學會的定義為TACE難治性[15]。由放射科醫生使用Advantage Workstation Server軟件手動勾畫感興趣區體積(volume of interest,VOI),并使用局部圖像特征提取軟件包進行影像組學特征提取。用LASSO回歸算法選擇最佳預測特征,構建影像組學模型;收集相關臨床因素,構建臨床模型;結合影像組學特征與臨床因素,建立多變量組合模型。通過ROC曲線評估3個模型的性能,結合臨床因素和影像組學特征建立的多變量組合模型AUC為0.95,優于其他模型,擁有最好的預測TACE難治性的性能。

Wang等[24]、Niu等[25]及Jin等[26]的研究也構建了基于對比增強CT的影像組學模型,可預測不適合TACE作為一線治療的中期HCC患者。由以上模型篩選出的對TACE反應不佳的患者,可改用系統治療或聯合治療等其他替代治療方案。

2.2 基于MRI影像組學預測TACE術后療效

2.2.1基于增強MRI影像組學預測TACE治療的術后無復發生存率

Song等[27]納入184名接受TACE治療的HCC患者,回顧性收集術前臨床數據和實驗室檢查,并在TACE術前行MRI檢查,獲得未增強、動脈期、門靜脈期和延遲期圖像。TACE術后患者定期接受腹部對比增強CT或MRI檢查和血清甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP)檢測,隨訪到腫瘤復發,確定患者的無復發生存期(recurrence-free survival,RFS)。由兩名放射科醫生使用ITK-SNAP軟件半自動勾畫ROI,軟件自動合并為VOI,將術前動脈期和門靜脈期圖像以及勾畫的VOI分批輸入人工智能整體解決方案的應用平臺(Artificial Intelligent Kit,A.K.),基于VOI自動進行腫瘤邊界擴展。之后,為每個VOI自動計算出396個影像組學特征。使用組內相關系數(intra-class correlation coefficient,ICC)計算和LASSO回歸降維方法,通過10倍交叉驗證,選取部分影像組學特征構建影像組學模型;使用單變量分析和多變量COX分析,選取部分與RFS相關的臨床獨立危險因素構建臨床模型。使用R軟件驗證各模型的性能發現,基于門靜脈期圖像特征的模型在單一影像組學模型和臨床模型中有更高的性能。結合門靜脈期圖像特征和臨床獨立風險因素共同構建的組合模型,經驗證,比任何單一模型有更高且更穩定的性能。使用此預測模型可以直觀地估計TACE術后患者的RFS,在術前對患者進行TACE治療風險分層,指導臨床選擇治療方案。

Zhao等[28,29]構建的基于增強MRI的影像組學預測模型,也可預測HCC患者對TACE的療效,幫助臨床醫生做出合理的臨床決策,從而避免HCC患者的過度治療。

2.2.2基于多參數MRI影像組學預測TACE治療的療效

Sun等[30]回顧性搜集了84名BCLC B期HCC患者,均在TACE治療前行多參數磁共振成像(MP-MRI)。由兩名放射科醫生使用醫學成像交互工具包(MITK)軟件在T2WI圖像上手動勾畫VOI,DWI(b=0)、DWI(b=500)和ADC圖像的VOI范圍與T2WI一致。最終通過Pyradiomics工具包在每個患者4種MRI序列的VOI提取1597個特征,經篩選后得到與療效高度相關的影像組學特征。用4個MRI序列圖像特征構建了4個單一影像組學特征模型,聯合4個序列構建MP-MRI特征模型。通過計算AUC評估每種模型預測疾病穩定或進展的性能,發現基于單序列DWI(b=0)的影像組學模型AUC為0.786,而聯合4個序列的MP-MRI影像組學模型的AUC增加到0.800,高于所有單序列模型,具有更好的靈敏度和特異度。在結合臨床特征后構建的綜合模型,預測性能沒有顯著提高。該研究表明,結合T2WI、DWI和ADC圖像影像組學特征的術前MP-MRI模型可預測HCC患者的TACE治療效果。

上述研究,分別通過獲取MRI增強掃描和多參數平掃的影像構建影像組學模型,與CT相反,MRI多參數平掃能獲取的影像組學特征明顯多于增強掃描,原因大概是多參數平掃獲取的圖像序列更多。目前尚未有研究結合多參數平掃和增強MRI構建影像組學模型,相較于上述兩種模型,預測性能是否有提高。

2.3 影像組學預測TACE結合其他治療的無進展生存期

Fang等[31]納入113名接受TACE和射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)治療的中晚期HCC患者,治療前進行MRI檢查,獲取對比增強T1WI圖像,并從動脈期、門靜脈期、實質期、延遲期圖像中提取影像組學特征396個,用最小絕對收縮和LASSO算法進行特征選擇,選擇了8個最佳影像組學特征。用COX比例風險回歸分析選擇與無進展生存期(progression free survival,PFS)相關的臨床因素。由此構建了一個結合臨床因素的影像組學預測模型和一個單純的臨床預測模型。通過C指數評估模型對PFS的預測能力,結果發現組合模型的C指數高于臨床模型。該研究表明,結合MRI影像組學特征和臨床因素的預測模型可用于預測TACE和RFA治療的中晚期HCC患者的PFS。

Wang等[32]構建的基于對比增強CT的預測模型,可以篩選出接受術后輔助經導管肝動脈化療栓塞(PA-TACE)能受益的HCC患者。以上研究表明,影像組學模型不僅可用于單純TACE治療患者的療效預測,還可應用于TACE結合其他治療方案的療效預測。

3 目前研究的局限性

影像組學應用于HCC的TACE治療,在目前的研究中,還存在以下局限性[19-30]：(1)多數研究是基于單中心研究,可能存在固有偏移,導致影像組學模型的AUC比實際高;(2)研究基本是回顧性研究,存在回溯性選擇偏倚,尚未見前瞻性隊列研究的報道;(3)研究的樣本量都較小,用于模型訓練的樣本量普遍不超過200例,用于驗證的樣本量普遍不超過100例;(4)陽性和陰性病例的數量存在類別不平衡和選擇偏倚的情況;(5)許多研究由于缺乏標準化的隨訪數據,大量患者被排除在本研究之外,進一步減少了樣本量,從而降低了模型的穩定性;(6)在多中心研究甚至單中心研究中使用的CT或MRI機器不同,掃描參數也不同,導致獲得的圖像特征不一致,影響影像組學的再現性;(7)目前勾畫ROI采用手動或半自動方式,不僅費時費力,且容易受到研究者的水平和主觀性影響,勾畫ROI的準確性難以統一;(8)研究多數集中在中國等亞洲國家,HCC病因以乙型肝炎病毒感染為主,而西方國家HCC的病因以酒精性肝病和丙型肝炎病毒感染為主,同一影像組學模型是否適用于不同病因引起的HCC目前尚未見研究報道。

4 研究展望

綜上所述,目前研究中構建的基于CT平掃或增強掃描、MRI多參數掃描或增強掃描的影像組學模型多種多樣,經評估,大多數模型預測TACE療效都有較高敏感度和特異度,可在術前預測HCC患者對TACE不同的治療效果,進行治療方案的個體化指導,進而提高患者的生存率。因此,影像組學應用于HCC患者TACE療效的預測有巨大的臨床價值,同時也還需要進一步研究。