1例足月小樣兒15q11-q13基因缺失變異至Prader-Willi綜合征

劉敬秋，趙旸

（湖北醫藥學院附屬十堰市人民醫院 新生兒科，湖北 十堰 442000 ）

1 病史及臨床特征

患兒女，10 d，因“反應低下10 d”就診于湖北醫藥學院附屬十堰市人民醫院新生兒科，患兒系第3 胎第2 產，試管嬰兒，孕38+5 周剖宮產出生，出生時羊水清亮、量中，1 min 及5 min Apgar評分均為10 分，無搶救病史，臍帶、胎盤、胎膜未見明顯異常，出生體重2.43 kg。生后家長發現患兒喂養困難，吸吮力弱，體形瘦小，反應差，少哭少動，于當地婦幼保健院就診，住院10 d，患兒病情好轉不明顯，遂轉入本院?；純焊改阜墙H結婚，均否認家族遺傳病史，其母孕期行規律產檢，胎動少。入院時查體：體溫（T）36.8 ℃，心率（HR）138 次/分，呼吸頻率（RR）44 次/分、血 壓（Bp）73/44 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、體重（W）2.6 kg，身長48 cm，頭圍31.5 cm，足月兒外貌，刺激反應差，皮膚蒼白，毛發顏色正常，雙側瞳孔等大等圓，對光反射存在；全身松軟，眼裂小，小下頜，耳位低，前囟平坦，張力不高，頸無抵抗，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕性啰音。心音有力，節律整齊，心前區未聞及雜音。腹軟，臍帶已脫落，臍窩潮濕，肝右鎖骨中線上肋緣下1.5 cm，質軟，脾左肋緣下未及，腸鳴音4 次/分。四肢肌張力低下，覓食反射、吸吮反射、握持反射、擁抱反射弱。手指、腳趾細長，雙手通貫掌。雙手垂腕狀。

2 輔檢資料

患兒生后于當期醫院查肝功能異常，多次檢測血糖低。轉入本院當日查血常規：白細胞計數11.03×109/L，中性粒細胞百分數33.9%，淋巴細胞百分數58.6%，血小板計數442×109/L，紅細胞計數5.00×1012/L，血紅蛋白濃度166 g/L；超敏C反應蛋白1.98 mg/L；降鈣素原0.020 ng/mL；血氣分析：pH 7.41，pCO231 mmHg，pO2100 mmHg，Glu 2.5 mmol/L，Lac 1.0 mmol/L。肝功能：總膽汁酸25.1 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶67.0 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶58.0 U/L，總膽紅素35.3 μmol/L，直接膽紅素10.4 μmol/L。心肌酶譜：肌酸激酶196 IU/L，羥丁酸脫氫酶423.0 IU/L，肌酸激酶同工酶72 U/L，乳酸脫氫酶634.0 IU/L。腎功能、電解質、凝血功能未見明顯異常。甲功：三碘甲狀腺原氨酸1.380 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸3.390 pmol/L，甲狀腺素118.100 nmol/L，游離甲狀腺素19.350 pmol/L，促甲狀腺素0.311 μIU/mL；乳酸2.80 mg/dL；血氨155.8 μmol/L。住院1 周后復查血氨86.3 μmol/L；心臟彩超：先天性心臟?。簞用}導管暫未閉（粗約2.6 mm），房間隔中部左向右分流（小房缺？卵圓孔未閉？寬約5 mm），主動脈瓣、三尖瓣少量反流。顱腦MRI：雙側額頂部部分髓鞘未發育，基底節、橋臂部分髓鞘化，雙側額顳部蛛網膜下腔增寬，約4 mm，腦室形態大小信號均勻，中線結構無移位，小腦及腦干實質信號未見明顯異常。提示：雙側額顳部蛛網膜下腔增寬，建議復查。

3 主要診治經過

入院診斷：①遺傳性疾??？遺傳代謝缺陷??？②新生兒腦??；③新生兒心肌損害，④肝功能損害；⑤先天性心臟病。入院后主要診治經過：予以維生素K1 預防出血、靜脈營養支持治療、頭孢他啶預防感染治療，患兒吸吮困難，予以鼻飼管喂養，吞咽功能訓練，住院期間少哭、少動，反應差，請本院生殖醫學中心會診，考慮患兒孕期胎動少，出生后低體重，伴肌張力下降及吮吸困難，高度懷疑小胖威利綜合征，建議行小胖威利綜合征pannel 檢測及全外顯子測序。經治療1 周后，患兒喂養吞咽功能好轉，吃奶50 mL/次，但吃奶慢，吸吮力弱，家長因自身原因要求出院自行看護。隨訪至生后3 個月大，患兒因在家“喂養困難”夭折。

4 基因檢測

多次與患兒家長溝通病情，經患兒家長同意簽署知情同意書后，完善Prader-Willi 綜合征大片段檢測+甲基化MLPA 檢測，1 周后結果回示：受檢者父源性15q11-a13 片段缺失變異，導致Prader-Willi 綜合征（PWS）。下列是基因檢測結果圖，見圖1、圖2。

圖1 相關基因MLPA 大片段檢測結果

圖2 相關基因甲基化MLPA 檢測結果

5 討論

PWS 是目前全世界罕見的印記遺傳性疾病之一，新生兒期尤其罕見，研究表明該病全球病率為1/2000 0～1/1000 0，在1956 年BUTLER 等［1］首次報道該病，隨著對該病的不斷探索，發病機制逐漸顯露，主要是典型的非孟德爾遺傳現象基因組印記例證，這種現象與染色體的各種重排有密切關聯，主要表現為15 號染色體的15q11-q13 區域不穩定，包塊染色體的缺失、移位、三倍復制等，因而導致機體多系統受累［2-3］。其中此區域中心決定PWS 表型最為密切關聯的基因片段是SNRPN基因片段，研究表明母源性的該基因片段的CpG 島呈現為高度甲基化，而父源性的CpG 島沒有甲基化，因此導致僅來自父親的基因表達，相反母親來源的基因則失活［4-5］。主要涵蓋的基因分子缺陷包含以下四類分型［6-7］：①父源性缺失：最為常見，約占70%；②母源單親二倍體（UPD）：約25%；③印記中心微缺失/突變：約占2%～5%；④平衡易位或染色體重排：約占1%。

PWS 患兒的臨床表現因年齡不同而表現各有不同。早在胎兒時期，產檢可監測到胎動減少［8］；新生兒期的臨床表現不典型，往往特異性差，部分患兒呈現為特殊面容，包括長顱、宅長臉、杏仁眼、大下巴等，男孩可表現為性腺發育異常，如隱睪，常以生后喂養困難、吸吮力差，或哭聲微弱、肌張力低下而就診［9-10］。部分存活的患兒在兒童時期則表現為矮胖、顯著智力落后或認知障礙等；青春期的PWS 患兒則表現為矮小、過度肥胖、性腺落后、學習障礙等［11-12］。隨著對PWS 認識的提高和分子診斷技術的不斷改進，部分患兒于嬰幼兒期甚至產前即可被確診，早期明確診斷可以及時給予合理飲食指導、長期營養監測，針對性的提供早期護理和治療，縮短住院時間、管飼時間，防止患兒發生生長遲緩以及早發性肥胖，改善患兒預后［13］。然而很多醫療機構缺乏PWS 相關專業知識，或使用的診斷方法不恰，導致部分患兒被誤診亦或延遲診斷。據報道，大多數PWS患兒并不是首次入院時得以明診，往往首次被誤診為新生兒缺氧缺血性腦病、敗血癥、脊髓性肌萎縮等，從而未能及時確診的患兒因缺乏及時診斷及制定相應的診療方案而錯過最佳治療時期，最終走向不良結局［14-15］。

本例患兒入院時出現反應差，喂養極度困難，存在肌張力低下、少哭、少動、原始反射弱，血液檢查提示肝功能異常，故曾考慮為宮內發育遲緩，經強有力靜脈營養、護肝、吞咽功能訓練等治療后，患兒仍出現存在喂養困難、肌張力低下，查血氨、乳酸均高，考慮新生兒代謝異?？赡苄詷O大，后經基因檢查進一步明確為PWS，這提示提高新生兒科醫生對PWS 臨床特征的辨識是提高患有PWS 新生兒乃至早產兒診斷率的關鍵因素。因此為了避免PWS 漏診、誤診、誤治的發生，迫切需要讓更多的產科醫生、兒科醫生、新生兒醫生了解PWS 的圍產期特征。研究發現新生兒尤其早產兒若存在哭聲弱、喂養困難、呼吸困難、肌張力低下等，于排除感染或其他因素導致后，用臨床常見疾病無法得以解釋的癥狀時，需高度警惕PWS 的發生［16-17］。在新生兒常規體檢中，需特別注意觀察有無杏仁眼、小嘴、馬臉等特殊面容，或隱睪、生殖器發育不良等異常體征，及時行基因檢測以明確診斷。通過上述方法盡早確診也為患兒家長爭取了更多時間以了解未來所需要面臨的挑戰并為提前為此準備，以防誤治及醫療資源的浪費，于此同時更全面建立起一個更適宜患兒的家庭環境來支持患兒的飲食和行為，協助醫務人員對患兒進行更早的干預及幫助。此外，如何為PWS 患兒的遺傳性疾病基因檢測結果進行準確合理、快捷的分析，對PWS 患兒家庭今后的生育提供更有價值的遺傳咨詢指導，是我們臨床醫生和患者家屬共同追求的目標。