加速康復外科理念下艾司氯胺酮應用于骨科手術的研究進展

徐紫薇,惲惠方

0 引言

“加速康復外科”(Enhanced recovery after surgery,ERAS)概念于1997年由丹麥Henrik Kehlet教授首次提出[1]。此后研究者們逐漸認識到平穩度過手術期并促進患者恢復機能對其生理與心理所產生的正面作用。近年來,ERAS理念在骨科領域廣泛開展。氯胺酮在1970年被批準作為麻醉劑使用,曾一度作為具有鎮痛作用的非巴比妥類靜脈麻醉藥而被推廣[2],因其明顯的不良反應在20世紀90年代應用受限。艾司氯胺酮作為氯胺酮的右旋單體,起效更快,對呼吸循環系統影響輕微,體內消除迅速,精神副作用小,具有更強的鎮靜、鎮痛作用,因此被應用于骨科手術麻醉?，F對艾司氯胺酮的藥理學特點及在骨科手術麻醉方面的研究進展進行綜述。

1 艾司氯胺酮的藥理學特點

1.1 藥理作用 氯胺酮屬于苯環己哌啶的衍生物,是由S(+)-氯胺酮和R(-)-氯胺酮兩個光學異構體組成的外消旋混合物,通過非競爭性阻滯N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體發揮鎮靜、鎮痛和遺忘作用[3]。近年來的研究表明,氯胺酮及其衍生物也有抗炎和抗抑郁等作用。氯胺酮起效快,作用時間短,鎮痛力強,但其可明顯增加氣道分泌物,產生心血管系統不良反應及一系列精神運動反應,且連續應用可產生快速耐受性和依賴性。艾司氯胺酮作為氯胺酮的純右旋異構體,其藥理作用與氯胺酮相似,但對NMDA受體的親和力更強,約為左旋氯胺酮的4倍,其鎮靜作用為左旋單體的1.5～3倍,鎮痛作用可達左旋單體的3倍,麻醉效價更高[4]。艾司氯胺酮也可與阿片受體、M膽堿受體、單胺受體、腺苷受體和其他嘌呤受體作用,其作用效果呈劑量相關性。由于艾司氯胺酮給藥劑量為消旋體的一半,所以對循環系統影響并不明顯。

1.2 藥代動力學特點 艾司氯胺酮的靜脈誘導劑量為0.5～1.0 mg/kg,維持劑量為0.5～3.0 mg/(kg·h)。單次給藥劑量為0.125～0.25 mg/kg時,可發揮鎮靜、鎮痛作用。艾司氯胺酮的鎮痛作用在亞麻醉劑量即已出現,且比麻醉時間更長。艾司氯胺酮給藥形式多樣,除靜脈用藥外,還可經口服、肌內、舌下、鼻內、直腸、關節腔內給藥,近年來也有進行椎管內輔助給藥的研究[5]。有研究證明了艾司氯胺酮滴鼻給藥的可行性,但給藥劑量不易控制[6]。Lu等[7]的研究表明,采用右美托咪定1 μg/kg聯合艾司氯胺酮0.5 mg/kg滴鼻,可顯著改善小兒對吸入麻醉面罩的配合度,誘導成功率高,并可降低應激的發生率和程度。艾司氯胺酮主要通過肝臟的細胞色素 P450(CYP)酶系統進行代謝,去甲基化轉化為去甲氯胺酮。去甲氯胺酮作為代謝產物仍具有鎮痛作用,后被進一步代謝,大多以尿液形式排出。艾司氯胺酮相較于氯胺酮,去甲基化能力更強,清除率更高[8]。因此,其鎮痛作用更持久,且蘇醒時間更快。

1.3 不良反應與禁忌證 艾司氯胺酮常見的不良反應有蘇醒反應(多夢、噩夢、頭暈、坐立不安、惡心、嘔吐)和心血管興奮作用。Wang等[9]對905例成年患者靜脈注射艾司氯胺酮治療術后疼痛進行了系統評價和Meta分析,結果表明,靜脈內應用艾司氯胺酮在輔助鎮痛方面是有效的,且不會增加中樞神經系統不良事件的發生風險。Kryst等[10]研究表明,在發育過程中反復大劑量接觸氯胺酮類藥物,會導致神經發育永久性破壞。有高血壓和顱內壓升高嚴重風險、甲狀腺功能亢進的患者不建議使用此藥,可能會導致嚴重的心動過速。此外,在過去6個月內發生不穩定心絞痛、心肌梗死的患者及眼內壓、顱內壓較高的患者也應慎用此藥。

2 ERAS理念下艾司氯胺酮在骨科手術中的應用

2.1 多模式鎮痛 嚴重的術后疼痛所引發的病理生理改變會對患者術后的臨床和功能恢復產生不良影響,不僅延長了患者住院時間,也是術后并發癥增多和死亡率增高的重要風險因素。急性疼痛若治療不當或延誤治療,也會遷延發展為久治不愈的慢性疼痛,降低患者的生活質量,增加患者的經濟負擔?！岸嗄Ｊ芥偼础庇?989年由Henrik Kehlet先于ERAS理念提出[11],是ERAS的重要措施之一,是指將作用機制不同的鎮痛藥物或鎮痛方法[超前鎮痛、神經軸向麻醉、周圍神經阻滯(PNB)、患者自控鎮痛(PCA)、局部浸潤鎮痛(LIA)、口服阿片類藥物和非阿片類藥物等]在術前、術中、術后,通過多種鎮痛方案的聯合應用,使鎮痛作用協同或相加,從而最大限度地提高鎮痛效果,不僅可減少藥物劑量,還能使不良反應減少。ERAS理念的推廣實踐使得多模式鎮痛作為其重要組成部分受到廣泛關注。

盡管阿片類藥物是治療中重度疼痛的基石,是圍術期鎮痛的常用藥物,但其副作用不可忽視。因此,在保持足夠鎮痛的同時減少阿片類藥物使用尤為關鍵。研究表明,艾司氯胺酮不僅能減少阿片類藥物和非甾體抗炎藥的用量,還能通過阻滯NMDA受體拮抗中樞敏化,進而防止使用瑞芬太尼等所導致的痛覺過敏[12],在圍術期被廣泛應用。

2.1.1 術前 靜脈注射艾司氯胺酮可有效輔助鎮痛,并可降低患者疼痛強度和阿片類藥物使用劑量[13]。有研究顯示,在骨科股骨骨折患者腰麻操作擺放體位前,通過靜脈給予0.15 mg/kg的艾司氯胺酮進行超前鎮痛,可以緩解患者擺放體位時引起的疼痛不適,改善患者的依從性,縮短麻醉穿刺的操作時間,提高穿刺成功率[14]。目前對于艾司氯胺酮術前用藥的相關臨床研究較少,而在動物實驗中,Bauer等[15]發現,右美托咪定與S-氯胺酮聯合應用,使小鼠恢復質量更好、更快速,并且在術前加用布托啡醇或安乃近后,觀察到鎮痛效果明顯改善,考慮是由于艾司氯胺酮與非甾體抗炎藥的作用機制及靶點不同所致,提示臨床治療中可將二者聯合應用,協同提高患者疼痛閾值,減輕炎癥反應,加速患者的術后恢復。

2.1.2 術中 Nielsen等[16]對脊柱手術中接受艾司氯胺酮的患者進行了為期1年的隨訪,研究發現,與接受安慰劑的患者相比,接受艾司氯胺酮的患者術后半年和1年的阿片類藥物消耗和疼痛明顯減少,患者預后明顯改善。但也有一項研究結果與之相悖,該研究顯示,術中靜脈注射艾司氯胺酮對腰椎椎體融合術患者的鎮痛作用不依賴于劑量且是暫時的[17]。二者結論的不同可能和后者選擇的手術類型僅為腰椎手術,且受試者均初次接觸阿片類藥物有關,故艾司氯胺酮與其他阿片類藥物聯合研究的意義可能更大。

2.1.3 術后 艾司氯胺酮應用于術后鎮痛效果良好,可減少阿片類藥物的用量,避免包括鎮靜、呼吸抑制、嘔吐、胃腸麻痹、尿潴留、痛覺過敏等副作用的發生。另有研究發現,與單獨使用羥考酮或接受較低劑量艾司氯胺酮的受試者相比,接受羥考酮和艾司氯胺酮(二者比例為 1∶0.75)受試者的術后羥考酮的消耗量明顯減少[18]。在腰椎融合手術后的第1個24 h內,平均45.9 mg的艾司氯胺酮可實現羥考酮節儉效果,且不增加不良反應。Zhang等[19]對200例脊柱側彎矯正術患者進行了術后靜脈自控鎮痛(PCIA),相較于僅以舒芬太尼進行鎮痛的對照組,采用舒芬太尼、艾司氯胺酮及右美托咪定的實驗組前72 h中重度疼痛的發生率顯著降低(65.7%vs.86.0%),不僅減少了術后阿片類藥物的消耗,睡眠質量也得以改善。

2.2 小兒患者鎮靜 艾司氯胺酮具有良好的鎮靜鎮痛作用,可安全用于小兒麻醉[20]。接受骨科手術的患兒通常會因緊張恐懼和疼痛感強烈而處于掙扎狀態,配合度差。此時必須考慮到患兒的生理發育狀態以及心理發展,緩解術前焦慮,減輕不適感?？紤]到小兒呼吸道、中樞神經系統發育不完全,對疼痛比較敏感,迷走神經張力較高,故在鎮痛同時應慎用引起呼吸抑制的藥物。與阿片類鎮痛藥不同,艾司氯胺酮對呼吸循環影響輕微,患者氣道反射和自主呼吸會被保留,且蘇醒迅速。一般可采用肌肉注射艾司氯胺酮,保留自主呼吸同時起到鎮靜作用,方便醫生后續操作。Patel等[21]評估了在急診科使用艾司氯胺酮對治療小兒前臂骨折進行程序性鎮靜的安全性,研究顯示,艾司氯胺酮的成功率為89.1%,且未出現不良事件,節約成本潛力更大。丁欣等[22]研究表明,晝夜節律會影響艾司氯胺酮的鎮靜效果,夜間使用艾司氯胺酮的鎮靜效果更強。

2.3 老年患者血流動力學管理 老年患者器官儲備功能低,常并存多系統疾病,心腦血管事件、肺部感染、靜脈血栓栓塞癥(VTE)和尿潴留等并發癥的風險高,圍術期麻醉管理難度大。圍術期的血壓波動與老年患者術后發生譫妄相關,故維持圍術期血流動力學穩定對老年人術后康復具有重要意義。盡管應用艾司氯胺酮會使患者血壓和心率比基線水平增加20%左右,可引起暫時性心動過速,但由于艾司氯胺酮所用劑量較小,且麻醉狀態下患者心率、血壓等指標較基礎水平有所下降,這種抵消作用反而有利于維持血流動力學穩定。研究顯示,患者接受艾司氯胺酮聯合舒芬太尼、丙泊酚的麻醉誘導后,在插管、切皮以及拔管等刺激性操作時的血流動力學波動幅度均小于安慰劑組,并可減輕應激反應,減少麻醉誘導期間嗆咳、低血壓等不良反應[23-24]。Al-Hijazi等[25]在針對骨質疏松大鼠骨修復的實驗中發現,骨形態發生蛋白-2(BMP-2)和腦源性神經營養因子(BDNF)聯合應用時,能夠促進骨質疏松大鼠的骨修復。近期研究顯示,給予實驗組骨折模型大鼠每日定時2次腹腔注射艾司氯胺酮(40 mg/kg),與生理鹽水組相比,實驗組大鼠體內 BDNF、血管內皮生長因子(VEGF)以及BMP-2含量水平升高,骨折愈合更迅速,證實了艾司氯胺酮的多重作用[26]。

2.4 神經保護 近年研究表明,艾司氯胺酮具有神經保護作用,可改善患者圍術期神經認知紊亂(PND)[27-28]。PND是手術或麻醉引起的中樞神經系統并發癥,可分為不同亞類,包括術前已存在的認知功能障礙、術后譫妄(POD)、神經認知恢復延遲(DNR)、術后認知功能障礙(POCD)以及術后長期出現的神經認知障礙[29]?；颊弑憩F為記憶、感受、思維、注意力和睡眠周期障礙等器質性腦綜合征,大多持續數周至數月,少數導致永久損害,嚴重影響患者術后康復,降低患者生活質量。Araújo-de-Freitas[30]等進行的非劣效性試驗評估了使用氯胺酮或艾司氯胺酮治療難治性抑郁癥患者的認知能力,結果顯示,治療劑量下氯胺酮和艾司氯胺酮并不會損害認知,反而改善了一些神經心理功能,如視覺空間短期記憶、執行功能、處理速度以及與情景言語記憶相關的指標。王秀紅[31]的動物研究顯示,亞麻醉劑量艾司氯胺酮可通過抑制小膠質細胞增生,抑制 TLR4/NF-κB 信號通路,減少炎癥因子產生,從而改善神經認知功能,表明艾司氯胺酮可能通過減少炎性因子釋放抑制中樞炎癥反應,且對認知功能影響可能呈劑量相關性。另有研究者采用艾司氯胺酮與超聲引導神經阻滯聯合應用,觀察120例擬行下肢骨折手術患兒術后認知功能的改變[32]。結果顯示,與單純應用羅哌卡因組相比,羅哌卡因聯合0.5 mg/kg艾司氯胺酮可以有效降低并發癥的發生率,且兩者聯合效果優于單獨使用。與對照組相比,術后觀察組簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分顯著增加,且觀察組患者的術后并發癥發生率明顯低于對照組。目前以艾司氯胺酮對認知功能影響為主要目的的研究較少,仍需要增加樣本量進行探討。

2.5 改善患者抑郁情緒 艾司氯胺酮的抗抑郁作用已成為研究熱點。焦慮、抑郁等不良心理狀態能夠增強機體疼痛應激反應,降低疼痛閾值,增加患者不適感,從而影響患者依從性和信心,形成惡性循環,不利于術后恢復[33]。因此,圍術期改善患者抑郁情緒也成為臨床工作者的關注重點之一。研究表明,艾司氯胺酮患者自控靜脈鎮痛可以減少老年患者全髖關節置換術術后短期焦慮抑郁,緩解術后疼痛和應激反應,加速術后恢復[34]。神經炎癥與難治性抑郁癥的發生之間存在直接聯系,提示艾司氯胺酮對抑郁的影響可能與其對炎癥反應的影響有關[35]。艾司氯胺酮的抗抑郁機制較為復雜,與其他抗抑郁藥相比,艾司氯胺酮作用更快,可以及時有效地減輕患者的消極想法,進而使患者有機會接受后續治療。

3 小結與展望

隨著ERAS理念的不斷深入和發展,艾司氯胺酮作為氯胺酮的右消旋體,以較強的鎮靜鎮痛作用、更短的恢復時間、較少的圍術期不良反應而廣泛應用于臨床。艾司氯胺酮的給藥時間與方式靈活多樣,在骨科手術的圍術期麻醉管理中,以阿片類藥物輔佐劑發揮其優勢。因其對呼吸循環影響輕微,故可更較為安全地用于小兒麻醉和老年麻醉。同時,艾司氯胺酮的抗抑郁作用在一定程度上使接受骨科手術的患者在術后能更好地維持良好情緒,有助于患者的術后康復。目前,艾司氯胺酮作用機制尚未完全明晰,其給藥劑量與所發揮作用的關系與其他藥物聯合用藥存在的利弊等方面尚待探索。