肌少癥與女性類風濕性關節炎病人病情及繼發骨質疏松的相關性研究

張 梅,徐勝前,縱何香,王健雄,儲依然,張 璟,蔡靜玉,常 玲

(1.安徽醫科大學第一附屬醫院 安徽省公共衛生臨床中心 腎內風濕科,安徽 合肥 230000;2.安徽醫科大學第一附屬醫院 風濕免疫科,安徽 合肥 230000)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種常見的多累及外周關節的自身免疫性疾病,常發生關節局部和全身性骨丟失,而全身性骨質流失會導致骨質疏松(osteoporosis,OP)[1]。OP是RA的主要合并癥之一,易導致脆性骨折[2],后者又稱為骨質疏松性骨折(osteoporotic fracture,OPF),好發于椎體、髖部、骨盆、前臂遠端、肱骨近端等部位,其中以椎體最多見[3]。綜合國內外相關研究發現,RA病人中OP發生率約為30%,是正常人群的2倍左右[4],而OPF風險則為正常人的2～5倍[5]。肌少癥以肌肉質量下降、力量減退為特點,可以致殘、致低生活質量甚至致死[6]。研究[6-7]報道RA病人中肌少癥的發病率為25.9%～43.3%。肌少癥和OP的聯合作用會導致RA病人行動困難、跌倒和脆性骨折[8]。本文旨在探討肌少癥在女性RA病人病情以及繼發OP發生中的作用,為女性RA病人OP的臨床防治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2020年1月在安徽醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科就診的RA病人239例,其中女187例(女性組),男52例(男性組),均符合1987年、2009年ACR提出的RA分類診斷標準。女性RA病人年齡50～68歲,體質量48.00～60.00 kg,身高153.00～160.00 cm,體質量指數(BMI)19.53～24.61 kg/m2;男性RA病人年齡52～69歲,體質量51.00～65.00 kg,身高160.50～170.00 cm,BMI 18.39～23.40 kg/m2。2組病人年齡、體質量、身高、BMI均有可比性。本研究按照赫爾辛基宣言的原則進行,獲得安徽醫科大學倫理委員會批準,病人均知情同意。

1.2 臨床資料記錄與檢測方法

1.2.1 臨床資料記錄和評估 由臨床醫生詳細記錄所有受試者的病程、關節壓痛數(TJC)、關節腫脹數(SJC)、視覺模擬評分(VAS)、晨僵時間、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)、抗環瓜氨酸抗體(anti-CCP)等。通過TJC、SJC、ESR和自身綜合評分(GH)計算基于28個關節的疾病活動性積分(DAS28),計算公式:DAS28=0.56×TJC+0.28×SJC+0.70×lnESR+0.014×GH。根據ACR1991修訂的全球功能狀態分類標準(Ⅰ～Ⅳ級)判斷RA病人的關節功能。采用健康評估問卷(HAQ)對RA病人進行日常生活能力評估。HAQ分數最高為3分,分數越高提示關節功能越差、殘疾程度越高。

1.2.2 肌肉質量測定和肌少癥判斷標準 基于骨骼肌與脂肪組織中水分和電解質的含量差異,采用生物電阻抗分析法(BIA)(InBody 720,BioSpace,韓國首爾)檢測肌肉質量估計值。骨骼肌質量指數(SMI)通常測定四肢和軀干部位,計算公式:SMI=骨骼肌質量/身高2。根據亞洲肌少癥工作組制定的肌少癥診斷標準:(1)據生物電阻抗分析法,男性SMI<7.0 kg/m2,女性SMI<5.7 kg/m2;(2)握力,男性<26 kg,女性<18 kg;(3)日常步態速度<0.8 m/s。符合第一項以及后兩項中的任意一項,則滿足肌少癥的診斷。根據是否存在肌少癥,將女性RA病人分為肌少癥組和無肌少癥組,比較2組病人年齡、病程、BMI、BMD、OP發生率、疾病活動性相關指標(關節腫脹數、壓痛數、VAS、晨僵時間、DAS28積分、ESR、CRP、RF、抗CCP)及關節功能相關指標(關節功能分級、HAQ評分)。

1.2.3 骨密度(BMD)測定和OP判斷標準 采用GE Lunar Prodigy雙能X線骨密度儀,測量所有研究對象的股骨頸和總髖部及L1～L4的BMD。骨量減少是指低于同性別正常骨峰值1.0個標準差,而OP則是指低于正常同性別骨峰值2.5個標準差[9-10]。

1.2.4 雙手X線攝片和Sharp評分 采用MECALL Castor-50-hf型X射線掃描儀,對受試者進行雙手(包括手腕和手指)攝片,評估X線分期(Ⅰ～Ⅳ級)。Sharp評分:根據放射科醫生盲法對雙手包括雙腕關節進行關節間隙和骨侵蝕的評分,所有區域的關節間隙狹窄評分為0～144分,關節侵蝕評分為0～170分,總分為0～314分。

1.3 統計學方法

采用t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗、直線相關分析和logistic回歸分析。

2 結果

2.1 2組病人SMI和BMD比較

女性組病人SMI明顯低于男性組(P<0.01);女性組病人股骨頸、總髖部、L1、L2、L3、L4部位BMD均低于男性組(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

表1 2組病人SMI、BMD比較

2.2 2組病人肌少癥、OP發生率比較

2組肌少癥發生率差異無統計學意義(P>0.05);女性組病人股骨頸、總髖部、L1、L2、L3、L4、L1～4和總OP的患病率均高于男性組(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

表2 2組病人肌少癥、OP發生率比較[n;百分率(%)]

2.3 女性RA病人無或有肌少癥組一般資料、BMD、OP比較

肌少癥組病人年齡、病程均高于無肌少癥組(P<0.01和P<0.05),BMI明顯低于無肌少癥組(P<0.01);肌少癥組股骨頸、總髖部、L1、L2、L3、L4、L1～4部位BMD均明顯低于無肌少癥組(P<0.01)(見表3)。肌少癥組股骨頸、總髖部、L1、L2、L3、L4、L1～4、總OP發生率均明顯高于無肌少癥組(P<0.01)(見表4)。

表3 女性RA病人無或有肌少癥組一般資料及

表4 女性RA病人無或有肌少癥組各部位OP發生率[n;百分率(%)]

2.4 女性RA病人無或有肌少癥組疾病活動性、關節功能、關節結構損害比較

2組病人疾病活動性相關指標(關節腫脹數、壓痛數、VAS、晨僵時間、DAS28積分、ESR、CRP、RF、抗CCP)及關節功能相關指標(關節功能分級、HAQ評分)差異均無統計學意義(P>0.05);2組病人關節X線分期構成比(Ⅰ～Ⅳ級)差異有統計學意義,肌少癥組Ⅳ級的比例高于無肌少癥組(P<0.05);肌少癥組Sharp評分明顯高于無肌少癥組(P<0.01)(見表5)。

表5 女性RA病人無或有肌少癥組各疾病指標[M(P25,P75)]

2.5 女性RA病人SMI與各指標的相關性分析

女性RA病人SMI與病程、年齡、HAQ評分、X線分期、Sharp評分均呈負相關關系(r=-0.155、-0.196、-2.040、-0.244、-0.365,P<0.05～P<0.01),與股骨頸-BMD、L1-BMD、L2-BMD、L3-BMD、L4-BMD、L1～4-BMD呈明顯正相關關系(r=0.422、0.410、0.380、0.423、0.434、0.437,P<0.01)。

2.6 女性RA病人發生OP以及DAS28的多元回歸分析

以是否發生OP(無OP=0,OP=1)為應變量,以年齡、病程、HAQ評分、DAS28、Sharp評分、SMI為自變量,多元logistic回歸分析結果顯示,SMI值是女性RA病人發生OP的保護因素(OR=0.340,95%CI:0.220～0.540,P<0.01);年齡是女性RA病人發生OP的危險因素(OR=1.090,95%CI:1.050～1.130,P<0.01)。以女性RA病人的DAS28為應變量,以年齡、病程、HAQ評分、RF、抗CCP抗體、SMI為自變量,多元線性回歸分析結果顯示,病程、HAQ評分是女性RA病人DAS28的影響因素(β=-0.018、0.583,95%CI:-0.031～-0.005、0.405～0.761,P<0.05和P<0.01)。

3 討論

肌少癥的定義是骨骼肌質量和力量的喪失,這兩者都隨著年齡的增長而逐漸下降,有研究[11]報道60～70歲老年人中肌少癥的患病率為5%～13%。而據歐洲老年人肌少癥工作組調查顯示,普通社區居民中老年人的患病率高達29%[12]。與健康人相比,RA病人出現肌少癥的比例更高。TORII等[13]研究顯示,RA病人中肌少癥患病率為37.1%;合并肌少癥的RA病人預后相對較差,其發生BMD減低、跌倒、骨折的比例明顯增高;肌少癥與病人的年齡、病程、關節破壞和營養不良程度呈正相關關系,而與生物制劑DMARDs的使用呈負相關關系。DOGAN等[14]研究提示RA病人中肌少癥的發病率為43.3%。MOCHIZUKI等[15]發現RA病人肌少癥的患病率為29.6%,肌少癥與RA病人的年齡、BMI、CRP和髖部BMD相關。NGEULEU等[16]對123例RA病人進行研究發現,肌少癥患病率為39.8%,其發生與DAS28、ESR、骨侵蝕、心臟代謝風險增加和HAQ評分有關。本研究中,男性、女性RA病人肌少癥患病率分別為65.4%、61.0%,其差異無統計學意義,提示RA病人中肌少癥的發生與性別無關。導致本研究與先前國內外研究中肌少癥患病率差異的原因可能與地域、人種、BMI水平,尤其是測定儀器和評估方法不同等有關。

本研究進一步探討肌少癥對女性RA病人病情的影響,結果提示合并肌少癥的女性RA病人通常較無肌少癥者病程更長、BMI更低,這與之前的研究結果是一致的。有、無肌少癥組間的女性RA病人疾病活動性指標之間的差異無統計學意義,提示肌少癥與女性RA本身疾病活動性無明顯相關性。合并肌少癥的女性RA病人關節X線分級Ⅳ級的比例明顯增加,Sharp評分也更高,提示隨著肌少癥的出現,女性RA病人有更多的關節受累和更嚴重的骨質破壞。相關分析提示,女性RA病人SMI與病程、年齡、HAQ評分、X線分期、Sharp評分呈負相關關系;與脊椎各部位BMD呈正相關關系。以上結果證實,女性RA病人中肌少癥的發生與病人年齡、病程、骨侵蝕、關節功能狀態、骨密度是密切相關的。

RA是一種主要累及小關節的慢性全身性炎癥性疾病,易致殘,與局部、全身骨質疏松密切相關,在某些病人中,RA的臨床前階段已經存在局部骨丟失,而病程越長、炎癥越難控制的RA病人發生OPF(即髖部和脊椎骨折)的風險越高。最常見的骨折部位是脊柱胸腰段、髖部,且多數隱匿發生,一旦出現將是災難性的,造成非常高的疾病負擔,使病人生活質量受損,增加了醫療成本以及死亡率。TONG等[17]提出,RA病人的OP與高齡、女性、低BMI、高疾病活動度密切相關。本研究中,女性RA病人OP發生率為43.3%,明顯高于男性RA病人,提示RA病人OP與性別相關,女性RA病人更容易出現OP。女性RA病人若合并肌少癥,OP發生率將顯著增加。本研究通過logistic回歸分析女性RA病人發生OP的影響因素,結果提示SMI值是RA病人發生OP的保護因素;年齡是RA病人發生OP的危險因素。這意味著SMI每增加1 kg/m2,女性RA病人發生OP的風險則減低65.9%;而年齡每增加1歲,風險則增加8.8%。提示女性RA病人OP的發生與肌少癥密切相關,而年齡越大,OP越容易發生。既往研究[18]表明,下肢肌力減低、平衡能力減退與跌倒風險的增加顯著相關。RA病人若繼發OP且同時合并肌少癥時容易出現行動不便,增加跌倒、骨折甚至死亡的風險。這提示在日常臨床工作中,需要重視對RA病人的健康教育,加強其肌肉力量的訓練,有效避免跌倒而導致脊椎骨質疏松性骨折(VOPF),以此改善病人的生活質量,防止病情惡化。

在RA的致病過程中,尤其在抗瓜氨酸化蛋白自身抗體(ACPAs)陽性的RA病人中,腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)等炎癥因子分泌增加,持續作用于關節及其周圍部位,引起關節周圍骨質丟失,導致骨質疏松。與健康個體相比,大多數RA病人的骨骼肌細胞質量有所減少,而脂肪質量保持或有所增加。VISSER等[19]曾報道RA病人血液中高水平的TNF-α、IL-6、CRP與肌力下降有關,這些細胞因子增加了肌肉組織合成過程中的蛋白質分解。除了這些細胞因子,氧化應激和體力活動減少也可能導致肌肉丟失,導致蛋白質合成代謝和分解代謝失衡。RA長期暴露在炎癥中,骨質和肌肉質量都受到嚴重影響,若不及時進行干預,肌少癥、OP甚至VOPF發生的概率大大增加。因此,如果在疾病早期及時應用拮抗TNF-α、IL-6的bDMARDS抑制炎性細胞因子引起的蛋白質分解代謝和骨質丟失,則可能達到預防肌少癥和骨質疏松發生的目的。在加強對病人進行宣教,指導病人適度鍛煉,加強骨骼肌力量的訓練的同時還需要重視并提高RA病人的平衡能力,防止跌倒而出現骨折。

綜上所述,女性RA病人容易合并OP,其發生受多種因素影響;肌少癥是OP的危險因素,其與RA病人的關節結構損傷密切相關。且隨著年齡越大,SMI越低、OP發生風險越大,更容易出現跌倒導致VOPF,VOPF危害極大,嚴重影響了病人的生活質量和疾病預后,在臨床工作中應該重視RA病人肌肉質量、力量的鍛煉以及提升,延緩關節結構損傷,盡量減少OP的發生。