《2023 年歐洲心臟病學會心力衰竭指南》更新解讀

張鑫 王利宏

王利宏，醫學博士，教授、主任醫師，博士生導師，杭州醫學院臨床醫學院副院長、黨委委員，浙江省人民醫院黨委委員、心血管內科主任、大內科教研室主任。曾在美國密歇根州立大學醫學院做博士后工作。目前擔任美國心臟節律協會委員，中國醫師協會心血管內科醫師分會委員、心律專業委員會委員，中國生物醫學工程學會心律分會常委，中華醫學會心電生理與起搏分會室性心律失常工作委員會委員、心力衰竭器械治療工作委員會委員，長三角心血管聯盟副主席，浙江省醫學會心血管病學分會副主任委員、心電生理和起搏分會副主任委員，浙江省醫師協會心血管內科醫師分會副會長，浙江省心血管學會副理事長，浙江省房顫中心聯盟副主席，浙江省生物醫學工程學會副理事長、心律分會主任委員，《心電與循環》雜志編委。

2023 年8 月25 日，歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）年會在荷蘭阿姆斯特丹隆重召開。會議首日，《2023 ESC 心力衰竭（下稱心衰）指南》（下稱《2023ESC 指南》）重磅公布并同步發表于European Heart Journal[1]。繼2021 年ESC 發布急慢性心力衰竭（下稱心衰）指南（下稱《2021ESC指南》）后，心衰領域相繼發表了十幾項大型隨機對照研究及薈萃分析，據此來自英國倫敦國王學院醫院的McDonagh 教授和意大利布雷西亞大學的Metra 教授領銜的專家組們首次對《2021 ESC 指南》中的心衰藥物治療和管理策略進行更新，以指導廣大臨床醫生在實踐中按指南規范進行疾病診治。本次《2023 ESC 指南》更新主要對慢性心衰，即射血分數輕度降低的心衰（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）和射血分數保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）、急性心衰以及心衰合并癥三大方面提出了新的管理建議。本文從臨床應用出發，就相關內容進行介紹。

1 慢性心衰

針對慢性心衰的分類，《2023ESC 指南》仍然沿用了《2021 ESC 指南》原有的分類方法，即根據左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%、41%～49%以及≥50%分為HFrEF、HFmrEF和HFpEF[2]，該分類雖然不能反映作用機制，但方法簡單易行，被大多數臨床醫師所接受及應用。

鈉- 葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制劑最初作為一種新型的口服降糖藥物，基本作用是阻斷腎臟近端小管中的SGLT2 轉運蛋白和促進尿糖、尿鈉排泄。近年來，基于充分的循證醫學證據，SGLT2 抑制劑已被推薦成為心衰治療藥物的基石。2015 年EMPA-REGOUTCOME 試驗數據結果首次顯示SGLT2 抑制劑不僅可改善2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）患者的血糖，還能降低心血管死亡和心衰住院率，將SGLT2 抑制劑納入心衰治療具有里程碑意義[3]。而2019 年DAPA-HF 試驗結果顯示，在HFrEF患者中，無論是否合并糖尿病，SGLT2 抑制劑達格列凈均可使心衰患者心血管死亡或心衰惡化風險降低26%[4]。納入心臟收縮功能障礙更嚴重的EMPEROR-Reduced 試驗結果顯示，無論是否患有糖尿病，在慢性HFrEF 標準治療基礎上應用恩格列凈能顯著降低心血管死亡或因心衰住院風險[5]。上述2項試驗及其薈萃分析結果均證實，對于有癥狀的慢性HFrEF 患者，使用SGLT2 抑制劑能夠降低心衰住院率和心血管死亡率，明顯改善心衰預后的效果，與糖尿病狀態無關?；谝陨献C據，《2021 ESC指南》明確推薦將SGLT2 抑制劑作為慢性射血分數降低心衰治療的新基石藥物，納入HFrEF 心衰“新四聯”標準治療方案，見圖1。

圖1 HFrEF 心力衰竭“新四聯”標準治療方案示意圖

在慢性心衰藥物治療方面，《2023ESC 指南》更新則基于EMPEROR-Preserved 和DELIEVER 兩項大型隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的一致性結果，推薦SGLT2 抑制劑（達格列凈和恩格列凈）用于HFmrEF 及HFpEF 患者的治療，以降低慢性心衰患者的心衰再住院及心血管死亡風險（ⅠA類）[6-7]。在《2021 ESC 指南》中僅將利尿劑作為伴有液體潴留癥狀的HFmrEF 與HFpEF 患者的Ⅰ類推薦，而其余抗心衰藥物如腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑、β 受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）均在HFmrEF 中得到Ⅱb 類推薦，而SGLT2 抑制劑在HFmrEF 和HFpEF 中并無相關推薦。

2021 年8 月發表的EMPEROR-Preserved 研究納入了23 個國家的5 988 例LVEF≥40%、NYHAⅡ～Ⅳ級的慢性舒張性心衰患者，在指南指導的藥物治療（guideline direct medical therapy，GDMT）基礎上，以1∶1 隨機分組，分別給予安慰劑或SGLT2 抑制劑恩格列凈（10 mg/d）治療，中位隨訪26.2 個月。結果顯示，恩格列凈可使心血管死亡或因心衰住院的復合終點風險降低21%，因心衰住院風險降低27%[6]?；贓MPEROR-Reduced 和EMPERORPreserved 實驗結果表明，恩格列凈可改善全LVEF范圍的臨床結局[5-6]。2022 年的DELIVER 研究結果顯示，達格列凈可顯著降低HFmrEF 和HFpEF 患者的心血管死亡和心衰再住院的首要復合終點21%，再次驗證了SGLT2 抑制劑對LVEF＞40%的心衰患者的良好治療效果[7]。上述2 項臨床研究的薈萃分析結果顯示，SGLT2 抑制劑（恩格列凈或達格列凈）治療可以使LVEF≥40%患者的心血管死亡或因心衰住院復合終點發生風險降低20%，心血管死亡風險降低12%，首次因心衰住院風險降低26%，但心血管死亡并未顯著降低。納入超過20 000 例患者的5 項試驗的綜合薈萃分析結果證明，無論射血分數如何，SGLT2 抑制劑均可降低心衰患者的死亡和心衰惡化的風險，延長生存期，并改善心衰患者的整體健康狀況[8]。根據上述臨床研究及薈萃分析結果，《2023 ESC 指南》重點更新了針對HFmrEF 和HFpEF 患者藥物治療的推薦意見（圖2、3）。因此，對于臨床確診為慢性心衰的患者，藥物治療策略應首先考慮應用SGLT2 抑制劑，伴有液體潴留時加用利尿劑，再根據LVEF 分類使用其他的藥物或器械治療，同時積極處理心衰病因、心血管和非心血管合并癥。該指南進一步升級了SGLT2 抑制劑在心衰治療中的地位，是目前唯一覆蓋全射血分數且Ⅰ類推薦改善心衰預后的藥物，改變了傳統心衰治療格局，具有重大的臨床意義。

圖2 HFmrEF 患者管理的推薦意見示意圖

圖3 HFpEF 患者管理的推薦意見示意圖

2 急性心衰

自《2021ESC 指南》發布后，關于急性心衰的2項大型試驗COACH 和STRONG-HF 先后發布。COACH 試驗為一項階梯式、群組隨機試驗，納入了加拿大10 家醫院5 452 例患者。結果顯示，對就診于急診的急性心衰患者，與常規治療比較，采用以醫院為基礎的策略來支持臨床決策和快速隨訪，能夠降低30 d 內全因死亡或心血管原因住院的復合終點12%[9]。STRONG-HF 為一項多中心、開放標簽、隨機試驗，入選了1 078 例因急性心衰入院且未接受全劑量GDMT 心衰藥物治療的患者，在出院前隨機分配到常規治療組或強化治療組[10]。強化治療組患者接受早期和快速強化口服抗心衰藥物治療。在出院前48 h 內首次藥物滴定的目標是至少達到GDMT 目標劑量的一半，在出院后2 周內滴定劑量至治療的100%推薦劑量。結果發現，相較于常規治療，強化治療后6 個月，可使全因死亡或心衰再入院的絕對風險降低8.1%，相對風險降低34.0%。STRONG-HF 研究表明，對于急性心衰患者而言，快速、同步遞增藥物劑量和密切隨訪可顯著提升患者的預后和生活質量[10]。

基于上述2 項急性心衰臨床試驗結果，《2023 ESC 指南》重點更新建議在出院前以及因心衰住院后6 周內隨訪期間采取強化治療策略，啟動循證藥物并快速滴定治療，以減少心衰再入院和死亡率（ⅠB 類）。及早滿足目標劑量的GDMT 可讓心衰患者獲益更多，進一步降低患者病死率和心衰再住院率。在隨訪期間，應特別注意患者癥狀和充血體征、血壓、心率、氨基末端腦鈉尿肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、鉀濃度和估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。該指南進一步證實了對于急性心衰患者也應早期使用GDMT 強化治療的新策略，尤其SGLT2 抑制劑的早期使用，對于臨床具有重大的指導意義。

3 心衰合并癥和預防

3.1 T2DM 合并慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD） 基于最新發表了兩項RCT 和一項薈萃分析，《2023 年ESC 指南》重點更新了針對T2DM 合并CKD 患者的心衰預防建議。2020 年10 月發表的DAPA-CKD 是一項多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機試驗，納入尿白蛋白與肌酐比值≥200 mg/g、eGFR 為25～75 mL·min-1·1.73 m-2的糖尿病和非糖尿病患者4 304 例，按1∶1 隨機分配至達格列凈（10 mg/d）或安慰劑組，中位隨訪2.4 年,主要終點為eGFR 持續降低≥50%、終末期腎臟病、腎臟原因或心血管原因死亡的復合終點[11]。結果顯示，與安慰劑組比較，達格列凈降低了39%的主要終點事件風險，心血管原因死亡或因心衰住院的風險降低了29%。2023 年1 月公布的EMPA-KIDNEY 試驗納入了更嚴重的6 609例CKD 患者，包括eGFR 在20～45 mL·min-1·1.73 m-2（即使無白蛋白尿）或eGFR 為45～90 mL·min-1·

1.73 m-2且尿白蛋白/肌酐比值≥200 mg/g 的患者，按1∶1 隨機分為恩格列凈（10 mg/d）組或安慰劑組，中位隨訪時間2 年。結果顯示，恩格列凈可使腎臟疾病進展或心血管死亡的主要復合終點風險減少28%，然而心衰住院或因心血管原因死亡的風險并未顯著降低[12]。最近的一項薈萃分析納入DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY、CREDENCE39a 和SCORED39b 等試驗數據，結果顯示當心衰合并CKD 時，無論有無合并糖尿病，SGLT2 抑制劑可明顯降低心衰住院率和心血管死亡率[13]。然而，在僅納入CKD 的系列研究中，T2DM 患者心衰住院和心血管死亡的風險比為0.74，非T2DM 患者的風險比為0.95?；谶@些分析，《2023ESC 指南》推薦SGLT2 抑制劑用于T2DM合并CKD 的患者（eGFR＞20～25mL·min-1·1.73m-2），以降低心衰住院或心血管死亡的風險（ⅠA 類）。

非奈利酮是一種新型的非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA），對鹽皮質激素受體有很高的選擇性，而對雄激素、糖皮質激素、孕酮和雌激素受體的親和力較低，這些特性可使非奈利酮在達到目標療效的同時將不良事件發生率降至最低。2020 年至今，多項有關非奈利酮心腎作用的大型臨床研究相繼發表，驗證了非奈利酮在CKD 合并T2DM 人群中的心腎獲益及安全性，是心腎共治的一線首選藥物。FIDELIO-DKD 試驗納入了48 個國家1 000 多個中心5 734 例T2DM 合并CKD 患者（尿白蛋白/肌酐比值30～300 mg/d，eGFR＞25～60 mL·min-1·1.73m-2且伴有糖尿病視網膜病變，或者尿白蛋白/肌酐比值300～5 000 mg/d，eGFR ＞20 ～75 mL·min-1·1.73m-2），隨機分配至非奈利酮組或安慰劑組，中位隨訪2.6 年。主要復合終點為腎衰竭、eGFR 較基線持續下降至少40%或腎臟原因死亡。結果表明，非奈利酮顯著降低主要復合終點事件發生風險達18%，次要復合終點（心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或因心衰住院率）降低14%[14]。FIGARO-DKD 試驗納入7 437 例T2DM 合并輕中度的CKD 患者，評估非奈利酮對心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中或心衰住院的主要復合終點的影響。結果顯示，在標準治療基礎上，非奈利酮可顯著降低主要復合終點事件發生風險達13%[15]。在FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD 試驗中，FIDELITY 試驗納入13 026 例糖尿病腎病患者進行預先指定的個體水平的匯總分析，結果顯示非奈利酮治療可使復合心血管結局（心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死和心衰住院）降低24%，心衰住院風險降低32%[14-16]?；谝陨蠌娪辛Φ难C醫學數據支持，《2023 年ESC 指南》重點更新：對于T2DM 和CKD 患者，推薦使用非奈利酮（非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑）來降低心衰住院的風險（ⅠA 類）。

3.2 鐵缺乏 鐵缺乏和貧血在心衰患者中尤為普遍，47%～68%的心衰患者存在鐵缺乏和（或）貧血，鐵缺乏可導致患者運動能力下降，影響生活質量，是心衰高死亡率和再住院率的獨立危險因素。缺鐵定義為血清鐵蛋白＜100 ng/mL 或血清鐵蛋白100～299 ng/mL，轉鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）＜20%。目前研究顯示，補鐵治療可提高鐵缺乏和（或）貧血的心衰患者的運動能力和生活質量，降低再入院率，最終降低死亡率。針對缺鐵及貧血合并心衰患者，《2021 ESC 指南》建議患者均應定期篩查貧血和鐵缺乏癥，包括全血細胞計數、血清鐵蛋白濃度和轉鐵蛋白飽和度（ⅠC 類）；LVEF＜45%和缺鐵的有癥狀心衰患者應考慮使用羧基麥芽糖鐵進行靜脈補鐵，改善心衰癥狀、運動能力和生活質量（Ⅱa，A）；住院、LVEF＜50%伴有缺鐵有癥狀的心衰患者應考慮應用靜脈羧基麥芽糖鐵治療，用于減少心衰住院風險（Ⅱa，B）。2022 年12 月IRONMAN 研究納入LVEF≤45%合并缺鐵患者，按1∶1隨機分配至靜脈注射異麥芽糖酐鐵組和常規治療組，中位隨訪2.7 年[17]。結果顯示，與常規治療相比，異麥芽糖酐鐵并沒有顯著減少因心衰住院和心血管死亡的主要終點事件。AFFIRM-AHF 為一項4期、雙盲、多中心RCT，比較靜脈注射羧基麥芽糖鐵對急性心衰入院的缺鐵患者住院和死亡率的影響，結果顯示異麥芽糖酐鐵組的主要終點風險降低了24%（P=0.047）[18]。而2023 年4 月發表的一項薈萃分析（包括10 項試驗，3 373 例患者）的結果顯示，靜脈鐵劑治療能使因心衰住院和心血管原因死亡的復合終點事件風險降低25%，且能降低28%的首次心衰住院或心血管死亡風險，但是對心血管原因死亡和全因死亡風險沒有影響[19]。PIVOTAL 試驗結果顯示大劑量靜脈注射鐵療法，與低劑量方案相比，能夠減少第一次發生終末期透析腎病患者的心衰復發事件[20-21]?；谏鲜鲎罱呐R床試驗和薈萃分析，《2023 ESC 指南》更新了針對心衰合并鐵缺乏患者的管理，將補鐵治療推薦等級進一步升級。該指南指出，對于缺鐵、有癥狀的HFrEF 或HFmrEF 患者，建議進行靜脈補鐵，緩解心衰癥狀并改善生活質量(Ⅰ，A）；對于缺鐵、有癥狀的HFrEF 或HFmrEF患者，應考慮使用羧基麥芽糖鐵或異麥芽糖酐鐵進行靜脈補鐵，以降低心衰住院風險（Ⅱa，A）。2020 年《中國心力衰竭患者離子管理專家共識》推薦對于HFrEF 合并鐵缺乏患者，無論是否貧血，均應進行靜脈補鐵治療[22]。盡管目前各國內外指南均證實了補鐵在心衰患者中的重要性，有益于改善患者生活質量、運動能力等，但補鐵治療對心衰患者長期預后、口服和靜脈補鐵對心衰患者的療效對比以及長期安全性等仍需更多的大規模前瞻性RCT 來證實。

4 總結

《2023 ESC 指南》重點更新提供了更多的循證醫學證據，對慢性心衰、急性心衰以及心衰合并癥三大方面內容進行了重點更新。首先，SGLT2 抑制劑獲得《2023 ESC 指南》強有力的Ⅰ類推薦，徹底改變了心衰藥物治療的格局。從防到治，SGLT2 抑制劑成為了唯一可覆蓋心衰全程管理的藥物，不僅可在全LVEF 范圍內有效改善心衰患者的心血管結局，還能顯著降低T2DM 合并CKD 患者的心衰及心血管死亡風險。尤其對于HFpEF 或HFmrEF 患者，SGLT2 抑制劑成為首個改善此類心衰患者預后的藥物，有助于臨床上更科學并規范化治療此類心衰患者。其次，非甾體類MRA 非奈利酮首次被納入心衰相關指南，并且一步到位獲得最高推薦級別Ⅰ類推薦，奠定了非奈利酮心腎共治的地位。此外，對于急性心衰患者，《2023 ESC 指南》強調了對出院前和出院后心衰患者的早期強化管理策略，快速啟動并滴定循證藥物治療，以減少心衰再住院及死亡的風險，進一步證實并規范了急性心衰患者的早期GDMT 強化藥物治療。該指南進一步證實了靜脈補充鐵劑在改善鐵缺乏合并HFrEF 或HFmEF 患者癥狀和生活質量方面的價值?？傊?，《2023 ESC 指南》重點更新的內容對臨床實踐有非常大的指導意義，能夠幫助臨床醫師更好地管理并規范化診治心衰患者，更好地改善預后和生活質量，值得臨床廣泛應用并推廣。