術中追加使用氨甲環酸對短節段腰椎管狹窄手術失血量及安全性的影響

朱麗坤 曹爽 劉東梅 尹倩 胡小艷 李微

(河北省中醫院1.檢驗科；2.輸血科；3.骨科 河北 石家莊 050011)

腰椎后路融合術是治療腰椎管狹窄的主要入路，但由于該術式操作時間長，剝離范圍廣，創面大，術中常有較多出血，影響患者術后康復。 纖溶系統激活是導致腰椎后路融合術失血量大的重要原因[1]，圍手術期合理應用抗纖溶藥能適度抑制纖溶系統活化，從而降低術中出血量和術后引流量，而不增加血栓栓塞的發生風險[2-4]。 氨甲環酸(tranexamic acid，TXA)是1 種價格低廉、安全性高的新型抗纖溶藥物，其通過與纖溶酶原的賴氨酸位點結合、抑制纖溶酶原吸附纖維蛋白，從而產生抑制纖維蛋白降解和血凝塊保護作用[5]，與經典抗纖溶藥物氨基己酸的毒性相近，但其在組織中作用更強、效力也更持久[6]。 在脊柱外科圍手術期的氨甲環酸應用方式主要為靜脈滴注，但在用藥方案(用藥時間、用藥劑量等)上不盡一致[7]。 目前有關TXA 降低腰椎融合術中出血量的研究較缺乏，且尚無統一標準和專家共識。 我們擬觀察術中追加使用氨甲環酸對短節段腰椎管狹窄手術失血量的影響，并探討本用藥方案的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2022 年3 月腰椎管狹窄癥擬行腰椎后路融合手術的患者108 名，均具有長期反復腰腿痛、下肢漸進性無力、間歇性跛行等明顯臨床表現，并經X 線平片、CT 及MRI 等影像學證實。 納入標準:年齡18 ～65 歲；病程1 年以上；融合節段2 ～3 個；保守治療3 個月以上無效；肝腎、血小板及凝血功能正常。 排除標準:對TXA 過敏或禁忌；腰椎手術史；有血栓、癲癇、心腦血管病病史；近期服用抗凝、溶栓、活血化瘀等影響凝血功能的藥物；血紅蛋白(Hb)＜100 g/L。 按照隨機號碼表法將符合納入標準和排除標準的患者隨機分為對照組、TXA 組、追加組，各36 名。 3 組患者在性別、年齡、體重指數、手術節段、手術時間、深靜脈血栓危險評分(Autar 評分) 、合并癥等一般臨床資料方面無統計學差異(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

對照組TXA 組追加組n 363636男/女(n)17/1915/2116/20年齡(歲)51.8±9.352.3±8.651.9±8.9體重指數(kg/m2)25.0±2.624.6±2.923.9±2.8手術節段(2/3，個)30/628/829/7手術時間(min)195±31200±26193±27 Autar 評分(分)10.1±1.59.9±1.610.2±1.3合并癥 高血壓787糖尿病322

1.2 干預方法

所有手術采用后路全椎板切除減壓術＋椎弓根螺釘固定術＋椎間融合術，均由同一組高年資外科醫師完成。 對照組圍手術期不應用TXA；TXA 組麻醉成功后、手術切皮前15 min 靜脈滴注含1 g TXA 的生理鹽水混合液100 mL；追加組麻醉成功后、手術切皮前15 min 靜脈滴注含1g TXA 的生理鹽水混合液100 mL，輸完后3 h，再追加10 mg/kg體重的TXA 靜脈滴注。 如術中術后Hb＜70 g/L 或Hb≥70 g/L 但患者存在貧血癥狀如頭暈、心悸、精神萎靡等，則輸異體紅細胞懸液。 當術后每日引流量＜50 mL 時拔除引流管。 術后2 d 囑患者多做翻身和抬腿活動，以預防血栓形成。 術后3 d 行雙下肢靜脈超聲檢查。

1.3 觀察指標

1.3.1 3 組患者圍手術期失血及輸血指標比較

記錄3 組圍術期總失血量、顯性失血量、隱性失血量、術中失血量、術后引流量、輸血率。 總失血量＝血容量術前×(HCT術前-HCT術后)，血容量術前＝K1×身高(m)×3＋K2×體質量＋K3，公式中K1男＝0.366 9，K1女＝0.356 1；K2男＝0.032 2，K2女＝0.033 1，K3男＝0.604 1，K3女＝0.183 3，參照Nadler 公式[8]。 顯性失血量為術中失血量與術后引流量之和，隱性失血量為總失血量與顯性失血量的差值。 術中失血量＝吸引器中的液體量-術中沖洗的液量＋紗布墊增加的凈重。 患者術中術后如有輸血的情況，隱性失血量＝總失血量＋輸血量-顯性失血量。

1.3.2 3 組患者圍手術期血液學、炎性及肝腎指標

于術前及術后第3 d 分別測定Hb、HCT、凝血酶原時間國際標準化比值(PT-INR)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血小板數量(BPC)、D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)、C 反應蛋白(CRP)、谷丙轉氨酶(ALT)、血尿素氮(BUN)等指標。

1.3.3 術后不良事件追蹤

術后第12 周通過門診或電話隨訪詢問是否出現深靜脈血栓、肺栓塞、癲癇、肝腎損害等不良事件。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 3 組患者圍手術期失血及輸血指標比較

追加組總失血量、顯性失血量、術中失血量、術后引流量低于對照組和TXA 組(P＜0.05)，輸血率低于對照組(P＜0.05)。 TXA 組術后引流量、輸血率低于對照組(P＜0.05)。 3 組隱性失血量無統計學差異(P＞0.05)。 見表2。

對照組TXA 組追加組n 363636總失血量(mL)1 369.8±276.3 1 273.9±250.2 968.7±209.6顯性失血量(mL)876.4±235.9 789.3±221.7 590.5±164.3隱性失血量(mL)493.4±298.5 484.6±280.2 478.2±213.9術中失血量(mL)457.8±146.6 423.9±162.3 318.7±120.7術后引流量(mL)術后1 d 262.3±51.7219.8±37.1 164.6±25.0術后3 d 156.3±37.6145.3±22.3 107.2±18.6輸血率(%)14(38.9)5(13.9)3(8.3)

2.2 3 組患者手術前后血液學、炎性及肝腎指標比較

與術前比較，3 組Hb、Hct、BPC 下降(P＜0.05)，D-D、FIB、CRP 升高(P＜0.05)，但TXA 組、追加組Hb、Hct、BPC、D-D、CRP 的變化程度＜對照組(P＜0.05)，追加組Hb、Hct、BPC、D-D、CRP 的變化程度＜TXA 組(P＜0.05)。 3 組間及組內術前、術后1 d、術后3 d 的PT-INR、PT、APTT、ALT、BUN 比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，且均在正常值范圍內，見表3。

2.3 不良事件

所有患者術后追蹤均未發現深靜脈血栓、肺栓塞、癲癇、肝腎損害等嚴重不良事件。

3 討論

TXA 是1 種合成的賴氨酸衍生物，能通過與纖維蛋白分子上的賴氨酸結合位點的競爭性吸附，來阻止纖溶酶與纖維蛋白結合，從而達到抑制纖維蛋白溶解和減少失血的目的。 臨床上常將TXA 用于膝髖關節置換術，以減少手術創傷所致的出血[9]。腰椎后路融合術需要廣泛椎板減壓、椎間關節融合、螺釘內固定等操作，手術時間長，會使機體纖溶系統活性增高，從而導致出血增加，有文獻[10]顯示在雙節段腰椎后路融合術中的總失血量可達1 000 mL 以上。

指標TXA 組(n ＝36)對照組(n ＝36)追加組(n ＝36)術前術后1 d術后3 d術前術后1 d術后3 d術前術后1 d術后3 d Hb(g/L)125.1±12.9 102.3±11.587.7±13.2123.6±11.9 110.7±11.099.2±10.7125.3±14.5 116.2±13.7 110.4±12.6 Hct(%)38.7±3.733.8±3.628.0±3.839.0±3.235.3±3.631.6±3.838.6±3.937.1±3.534.5±3.3 PT-INR1.02±0.081.07±0.071.09±0.061.00±0.081.05±0.081.07±0.091.01±0.071.03±0.091.06±0.10 PT(s)11.2±0.511.4±0.611.9±0.711.0±0.511.5±0.611.7±0.711.2±0.611.4±0.511.8±0.6 APTT(s)31.7±3.530.6±3.429.5±3.132.7±3.630.8±3.029.7±2.631.3±2.930.6±2.829.8±2.7 BPC(×109/L) 189.7±72.2 177.8±43.0 135.8±25.3 190.5±70.8 173.6±51.3 151.9±30.9 193.6±71.7 182.7±60.3 173.8±41.6 D-D(mmol/L) 128.9±44.5 260.7±53.8 391.7±69.1 127.8±41.6 235.9±50.9 351.9±67.2 129.8±64.5 172.7±60.1 243.9±53.4 FIB(g/L)3.0±0.63.3±0.53.6±0.53.1±0.73.4±0.63.7±0.73.1±0.93.5±0.93.8±1.0 CRP(mg/L)2.6±1.535.9±8.160.2±13.92.8±1.621.9±6.549.3±11.72.7±1.815.8±4.629.32±7.8 ALT(U/L)15.9±9.116.2±9.516.7±9.616.4±6.717.1±8.318.3±10.518.3±6.718.7±7.919.2±11.0 BUN(mmol/L) 5.9±1.06.1±1.56.1±1.76.0±1.26.1±1.66.2±1.76.2±1.36.3±1.36.5±1.4

目前有關TXA 降低腰椎融合術中出血量的研究較缺乏，在用藥方法、劑量及時機等方面不盡相同，且尚無統一標準和專家推薦。 既往研究[11]對不同負荷量和持續輸注量進行對比研究，顯示高劑量TXA (首次負荷量10 mg/kg＋持續輸注量2 mg/kg)較低劑量(首次負荷量5 mg/kg ＋持續輸注量1mg/kg)能夠更為有效的減少單節段腰椎手術的圍術期失血；另有研究[12]發現術前靜脈輸注2 g 聯合術后再次輸注同等劑量的TXA，與術前單獨靜脈輸注2 g 的TXA 相比，能獲得更佳的止血療效，且不增加靜脈血栓的發生風險。 此外還有研究[13]探討了不同途徑應用TXA 在多節段腰椎融合術中的療效，結果顯示，TXA 靜脈聯合局部給藥控制圍手術期失血作用優于單一途徑給藥，且不增加并發癥的發生率。 早期研究證實TXA 抑制纖溶亢進的最低藥物血漿濃度為5～10 mg/L[14]； 而10～15 mg/L為TXA 抑制纖溶亢進的最低所需劑量[15]，本研究擬探討術中靜脈追加10 mg/kg 的TXA 的止血效果及安全性。 結果顯示，追加組總失血量、顯性失血量、術中失血量、術后引流量以及Hb、Hct 的下降程度低于對照組和TXA 組(P＜0.05)，輸血率低于對照組(P＜0.05)，表明術中追加應用TXA 對腰椎融合術中失血和輸血具有明顯的干預作用。 但本研究未顯示3 組隱性失血量的明顯差異，與其他研究[16]一致，可能與TXA 的止血機制為穩定血塊有關，并與術后常規引流以及本研究的病例數較少相關。 隱性失血的發生機制不明，多認為與溶血引起Hb 丟失、傷口積血滲血等有關[17]。 本研究發現，追加組BPC 的下降程度小于對照組和TXA 組，分析與TXA 對血小板的保護功能有關，TXA 能有效減緩纖溶酶誘導的血小板活化過程，具有保護血小板功能的作用[18]；而追加組CRP 的升高幅度小于對照組和TXA 組，表明術中追加TXA 可有效緩解術后的炎癥反應[19]，但作用機制尚未明確。 D-D是在纖溶酶的作用下，由交聯纖維蛋白裂解而產生的特異性產物， 其濃度水平能夠反映交聯纖維蛋白裂解及纖溶系統的活躍程度，D-D 水平升高提示機體纖溶系統活性增高。 本研究中，追加組D-D 的升高幅度小于TXA 組(P＜0.05)， 表明術中追加TXA 有助于更加有效地抑制術后纖溶反應，既往研究[20]顯示，與單次靜脈使用TXA 相比，全髖關節置換術(THA)圍術期多次使用TXA 可以顯著提升其止血及抗纖溶效果。 涉及TXA 使用的安全性問題主要包括血栓形成、肝腎功能損害、癲癇等。 由于TXA 對纖溶系統的抑制作用，因此理論上可增加血栓的發生風險[21]，而氨甲環酸主要經過肝腎排泄[22]，當血藥濃度過高時可加重肝腎負擔或興奮神經系統導致癲癇。 在本研究中，TXA 組術后PT-INR、PT、APTT 無明顯變化、術后B 超追蹤均未發現深靜脈血栓形成，術后ALT、BUN 等肝腎指標較術前無明顯升高，術后無癲癇發生，表明本研究用藥方案的安全性。 但后續仍需在使用劑量方面進行多病例的隨機性對照試驗，以達到止血與抗凝的平衡。

2019 年《中國骨科手術加速康復圍手術期氨甲環酸與抗凝血藥應用的專家共識》認為，目前TXA 給藥方式包括單次靜脈滴注或多次靜脈滴注，單次應用為切皮前15 min 給予15 ～30 mg/kg 或1～2 g。 多次應用首次同單次應用，術后按不同時間節點(每間隔3～8 h)給藥2 ～3 次(每次15 mg/kg或1～2 g)。 本研究手術切皮前15 min 靜脈滴注含1g TXA，3 h 后再追加10 mg/kg 體重的TXA。 本文方案用藥量介于單次應用和多次應用之間，臨床實踐中發現該方案止血效果優于單次給藥，理論上不良事件發生風險可能小于術后按不同時間節點給藥多次，但我們并未對本文方案和《共識》推薦的多次應用方案進行對比研究，是本研究的局限性。

綜上所述，術中靜脈追加TXA 可有效減少短節段腰椎管狹窄手術失血量，但不增加凝血障礙、血栓形成、肝腎功能損害等并發癥的發生風險。