增強型體外反搏對老年原發性高血壓伴靜息心率增快患者RAAS系統因子等的影響

楊海燕, 丁宇, 王燦

河北省第八人民醫院心內科(河北石家莊 050024)

原發性高血壓是最常見的慢性病,也是心腦血管疾病最主要的危險因素,長期高血壓可損害全身血管,引起動脈硬化,影響心、腦、腎等重要器官的結構及功能,終致其功能衰竭。原發性高血壓的病理生理機制復雜,目前尚未完全闡明。已有的研究顯示,血管緊張素Ⅱ或醛固酮合成增加、交感神經系統激活、內皮功能障礙、氧化應激、炎癥反應、血管張力改變及遺傳易感性等參與了高血壓的發生與發展[1]。靜息心率加快是交感神經過度激活的特征性早期臨床表現,與高血壓、糖尿病、缺血性卒中、腎功能損害、心血管死亡率及全因死亡率間關系緊密,是心血管疾病的獨立危險因子。研究表明,靜息心率加快既是導致高血壓的因素,也是高血壓病患者發生心血管事件和靶器官損害的重要危險因素,尤其在動脈粥樣硬化、腎功能受損中起重要作用[2]。同時高血壓導致的交感神經系統激活又會引起心率加快,二者形成惡性循環。因此,目前國內外相關指南中將心率作為高血壓風險管理的重要內容[3-4],并建議高血壓伴有心率增快的患者首先需改善不良的生活方式,同時服用兼有減慢心率和降低交感神經興奮性作用的β受體阻滯劑美托洛爾緩釋片和比索洛爾。增強型體外反搏(EECP)因具有無創、有效、安全、簡便、經濟等獨特優勢,已廣泛用于缺血性心腦血管疾病的輔助治療。本研究將其用于治療老年原發性高血壓伴心率增快患者,評估對患者血壓、心率及高血壓靶器官損害的影響,為患者提供個體化綜合治療方法,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2022年1月就診于我院的老年原發性高血壓伴慢性心率增快患者150例,根據隨機數字表將其分為2組。觀察組75例,男性40例,女性35例;年齡61～79歲,平均(69.88±9.43)歲;高血壓病程8～17年,平均(11.20±4.47)年。對照組75例,男性42例,女性33例;年齡63～78歲,平均(67.27±10.51)歲;高血壓病程7～18年,平均(11.66±5.31)年。兩組患者性別、年齡及病程方面比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標準 符合原發性高血壓的診斷標準[5],且160 mmHg≤收縮壓≤140 mmHg,60 mmHg≤舒張壓90 mmHg,同時伴有心率增快[4],靜息心率>80次/min,<100次/min;年齡60～80歲;病歷資料完整,常年居住本地,治療依從性高;患者均自愿參加本研究,并簽署知情同意書;本研究獲得醫院倫理委員會批準(倫理批件編號:2021科倫審第(5號))。

1.2.2 排除標準 繼發性及難以控制的高血壓;嚴重心律失常;因運動、咖啡、飲酒等引起的一過性心率增快,以及因貧血、甲亢等疾病導致的繼發性心率增快;近1個月口服β受體阻滯劑者;平均肺動脈壓>50 mmHg;合并有中重度主動脈瓣關閉不全、肺源性心臟病、先天性心臟病者;正在服用抗凝藥,合并有凝血功能障礙、血栓性靜脈炎、下肢深靜脈血栓形成、大隱靜脈曲張、嚴重骨質疏松、髖關節疼痛、糖尿病外周血管病變嚴重等EECP治療禁忌者;近2周股動脈處有穿刺;合并有惡性腫瘤、活動性或慢性感染;精神疾病或老年癡呆等無法交流者;多臟器功能衰竭者;對本研究藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予生活干預和藥物治療。(1)生活干預:包括指導患者改變不良的生活方式,禁煙戒酒,低鹽飲食,不大量飲用咖啡或濃茶。適當運動,以步行、慢跑等有氧運動為主,每日30 min左右,以降低交感神經活性。肥胖者積極減重,控制高脂肪、高糖食物的攝入。保持心情舒暢和樂觀的情緒,避免緊張、焦慮等導致血壓波動。(2)藥物:予富馬酸比索洛爾(廠家:北京華素制藥股份有限公司,國藥準字:H20023132),起始劑量為1.25 mg,每日1次口服,若患者可耐受則每1～2周增加1.25 mg,每日最大用量不超過5 mg。

1.3.2 觀察組 在對照組治療基礎上加EECP治療。采用重慶普施康科技發展股份有限公司生產的P-ECP/TI型(一體式)氣囊式體外反搏裝置治療。治療前向患者交代注意事項,避免患者緊張?；颊哐雠P于治療床上,接通心電電極,將小腿、大腿和臀部分別包扎適宜大小的氣囊,設置充氣壓力10～30 kPa,每日1次,每次30 min,每周5次,治療12周。治療過程中密切觀察患者耐受情況,發現問題及時處理。

1.4 觀察指標 (1)腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統指標:分別于治療前后采集兩組患者晨間空腹時坐位靜脈血標本,采用放射免疫法測定血漿腎素(PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)水平,所有操作均嚴格按照說明進行。(2)頸動脈超聲:治療前后用飛利浦EPIQ7C 全數字化彩色多普勒超聲診斷儀對頸動脈進行探查,測量頸總動脈分叉部、分叉部近心端和遠心端1 cm處頸動脈內-中膜厚度(IMT)、血管舒張期內徑(Dd),并用脈沖多普勒探測頸總動脈血流參數進行,包括血管搏動指數(PI)、阻力指數(RI)、舒張末期峰值流速(EDV)及收縮期峰值流速(PSV),血流最大剪切率(SR)。(3)生化檢測:治療前后用邁瑞BS-2000M全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)、脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平。(4)血壓、心率:兩組治療治療前后各行24 h動態血壓、動態心電圖測得24 h平均收縮壓(24hmSBP)、24 h平均舒張壓(24hmDBP)以及日間心率(dHR)、夜間心率(nHR)和24 h心率(24hHR)。

2 結果

2.1 兩組治療前后血壓、心率比較 兩組患者治療后24hmSBP、24hmDBP、dHR、nHR和24hHR均顯著降低(均P<0.05),且觀察組均低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血壓、心率比較

2.2 兩組治療前后血清RAAS指標水平比較 觀察組患者治療后AngⅡ、ALD和PRA水平均顯著降低(均P<0.05),且也均低于對照組(均P<0.05)。對照組患者治療后AngⅡ、ALD水平也較治療前顯著降低(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清RAAS指標水平比較

2.3 兩組治療前后炎癥因子及Hcy水平比較 兩組患者治療后hs-CRP、Hcy、Lp-PLA2均顯著降低(均P<0.05),且觀察組均低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子及Hcy水平比較

2.4 兩組治療前后頸總動脈血流動力學比較 觀察組患者治療后IMT、PI、RI、Dd均低于治療前(均P<0.05),EDV、PSV及SR均高于治療前(均P<0.05),且以上指標也與對照組同期比較差異有統計學意義(均P<0.05)。對照組除PI,其余各指標均較治療前改善(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后頸總動脈血流動力學比較

2.5 兩組治療前后血脂水平比較 兩組患者治療后TG、TC、LDL-C均低于治療前(均P<0.05),且觀察組均低于對照組(均P<0.05)。兩組患者治療后HDL-C水平無明顯變化(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血脂水平比較

3 討論

長期的血壓增高會導致動脈粥樣硬化的發生與發展,而動脈粥樣硬化是高血壓心血管事件發生的基礎病理環節。RAAS系統是人體內最重要的體液調節系統,參與調解血管舒縮及水鹽代謝,與循環系統相互作用,共同維持人體各個系統之間的平衡。雖然目前關于原發性高血壓的發病機制尚未形成共識,但都普遍認為RAAS系統激活是原發性高血壓發生、發展的病理基礎。正常生理狀態下,RAAS 系統是機體長期血壓調節的重要機制。腎素是由腎小球入球動脈的球旁細胞合成和分泌的蛋白水解酶,經過腎靜脈進入血液循環,可水解肝臟分泌的血管緊張素原而產生血管緊張素Ⅰ(AngⅠ),AngⅠ在體內循環過程中在血管緊張素轉換酶作用下水解產生AngⅡ[6]。AngⅡ可促進血管收縮,同時可刺激腎上腺皮質分泌ALD,而ALD具有保鈉排鉀的作用,進而刺激交感神經節,促進交感神經遞質分泌,使交感神經處于過度興奮狀態,使得血壓升高、心率。此外,RASS系統Ang-Ⅱ不僅能促進血管收縮,還可激活氧化應激,誘導多種炎癥因子和細胞外基質的分泌,促進血管平滑肌細胞增殖和血管重構,加速動脈粥樣硬化的發生[7]。而高靜息心率也參與了動脈粥樣硬化的形成與發展。一方面,高靜息心率會增強動脈血流的搏動,使動脈管壁的壓力增加,并產生沿切應力方向的震蕩,使血流速度和方向改變,并損傷血管內皮而導致動脈粥樣硬化[8]。另一方面,炎癥反應貫穿動脈粥樣硬化的全過程,而高靜息心率導致的交感神經興奮、自主神經系統失衡還會誘導多種炎性因子如hs-CRP、白細胞介素-6的分泌,促進動脈粥樣硬化的發生、斑塊的破裂和血栓形成[9]。伴有靜息心率增加的高血壓患者動脈管壁的壓力進一步增高,血流對血管的沖擊力強度更大,加之靜息心率增快,交感神經激活、自主神經功能紊亂導致的炎癥因子、氧化應激反應、神經內分泌因子的分泌增加,更易使血管內膜損傷、破裂,使動脈管壁不平整,促進血小板、脂質在管壁上沉積,導致血管壁變厚、變硬,彈性下降,進而促進動脈粥樣硬化的發生、發展以及斑塊的形成,管腔隨之狹窄或堵塞,血管阻力也增大,血流速度減慢,血流動力學也隨之發生改變,最終導致靶器官損傷。由此可見,心率增加可加重高血壓的動脈粥樣硬化和靶器官損害。

頸動脈是反映全身動脈粥樣硬化的窗口。頸動脈IMT是評價早期動脈粥樣硬化的敏感特異性指標,能夠很強地獨立預測心、腦血管病事件發生,還可用于評價各種治療方法對動脈硬化的逆轉或消退作用。當高血壓升高時,頸動脈IMT也隨之增厚,斑塊的發生率隨之而升高,二者呈正相關,同時隨著血壓的升高,頸動脈血流動力學也發生改變。學者通過回顧性研究證實,老年高血壓患者頸動脈形態及血流動力學均存在明顯的異常改變,表現為頸總動脈內徑、IMT及RI均顯著升高,頸總動脈PSV和SR均顯著降低,且與高血壓分級有明顯關聯[10-11]。而靜息心率增快也進一步加重了高血壓患者頸動脈結構和血流動力學的異常[12]。相關調查研究顯示,我國中老年人群中靜息心率與頸動脈粥樣硬化的發生呈正相關,高靜息心率人群IMT升高的風險是低靜息心率人群的2.82倍[13]。張巖等[14]研究顯示,24 h平均心率與初診高血壓患者頸動脈粥樣硬化相關,IMT越厚,24 h平均心率就越高。鞏黎雯等研究顯示,隨著靜息心率的升高,中老年高血壓患者頸動脈IMT越厚,頸總動脈內徑也隨之增大,斑塊的檢出率也升高[15]。林騰等[16]研究顯示,老年高血壓患者頸總動脈IMT、RI升高,EDV及PSV降低,斑塊檢出率也較健康者高。

hs-CRP是非特異性炎癥反應標志物,參與動脈粥樣硬化的形成。大量的hs-CRP分泌并進入血液循環,可進一步與單核巨噬細胞、補體復合物共同沉積在動脈管壁中,刺激單核巨噬細胞吞噬脂質,形成泡沫細胞并逐步形成粥樣斑塊,并影響斑塊的穩定性。有研究顯示,hs-CRP>3 mg/L時動脈粥樣硬化風險較高,為5.02 mg/L時診斷頸動脈粥樣硬化風險的敏感度和特異度最佳[17]。Lp-PLA2為磷脂酶A2超家族中的一員,是血管特異性炎癥的標志物,其可水解動脈壁內的氧化低密度脂蛋白,產生溶血卵磷脂、氧化型游離脂肪酸等促炎因子,增強巨噬細胞的炎癥反應,誘發血管內皮細胞凋亡,進而促進動脈粥樣硬化的形成[18]。Hcy是蛋氨酸的代謝產物,是一種具有細胞毒性的含硫氨基酸,是誘發高血壓、心腦血管疾病的重要因子,其能降低甲硫氨酸轉甲基水平,促進氧自由基和過氧化物的形成,損傷血管內皮功能,促進血管平滑肌增殖,抑制內皮細胞增殖,導致血小板聚集,促進LDL-C的氧化修飾和泡沫細胞形成,進而導致動脈粥樣硬化的發生[19]。因此Hcy也可作為動脈硬化的預測指標。研究顯示,高血壓患者無論是否合并頸動脈粥樣硬化,血清hs-CRP、Hcy水平均升高,且合并頸動脈粥樣硬化的患者更高[20]。另有研究顯示,原發性高血壓患者Hcy、Lp-PLA2水平均明顯高于健康人群,且隨著高血壓級別的增加,兩者水平越高,頸動脈粥樣硬化的程度也增加[21-22]。以上研究均證實,微炎狀態及Hcy代謝異常在高血壓患者中普遍存在,并能促進高血壓患者頸動脈粥樣硬化的發展。趙偉等[23]研究顯示,快心率組高血壓患者的Hcy水平較非快心率組患者明顯升高,與靜息心率及斑塊Crouse積分、高血壓病程均成正相關,證實了高血壓患者靜息心率越快,頸動脈損害越嚴重,血漿Hcy水平越高。 陳勇等[24]研究顯示,Hcy、hs-CRP和Lp-PLA2診斷高血壓頸動脈粥樣硬化風險的臨界值分別為14.15 μmol/L、3.65 mg/L、207.64 μg/L,三者聯合檢測的特異度可高達92.1%。

高血壓、脂質代謝紊亂都是動脈粥樣硬化的危險因素,二者既彼此獨立又密切聯系相互作用。脂質代謝紊亂可通過影響細胞膜脂質結構, 使其通透性改變,鈣離子內流增加而導致高血壓,同時還可通過氧化型低密度脂蛋白途徑損害內皮功能,導致舒血管因子一氧化氮等合成釋放減少, 而縮血管因子內皮素1等因子釋放增多, 導致血壓升高。二者同時存在時,動脈粥樣硬化的危險性明顯增加。臨床上也發現高血壓患者常常伴隨有血脂異常。有研究證實,高血壓患者的靜息心率與TC、LDL-C、TG水平呈正相關,與HDL-C呈負相關,存在脂質代謝異常,加重患者的靶器官損害[25]。高血壓患者隨著靜息心率的增加,血壓及TG、TC、LDL-C也呈進行性增加,HDL-C水平降低[26-27]

綜上分析可見,老年高血壓伴慢性靜息心率增快可通過激活RAAS系統、加重炎癥反應及Hcy、脂質代謝等導致動脈粥樣硬化的發生,加重靶器官損傷。而治療后結果顯示,兩組患者血壓和心率均下降,且觀察組均低于對照組,RSSA系統AngⅡ、ALD和PRA水平低于對照組,hs-CRP、Hcy、Lp-PLA2低于對照組,頸動脈超聲IMT、PI、RI、Dd低于對照組,EDV、PSV及SR均高于對照組,血脂TG、TC、LDL-C均低于對照組(P<0.05)。證實EECP能改善老年高血壓伴慢性靜息心率增快導致動脈粥樣硬化的多個環節。既往研究也證實,EECP能有效抑制動脈粥樣硬化病變的發生、發展,降低各種心血管疾病的發生或惡化。如白楊等[28]研究證實,體外反搏可抑制冠心病不穩定型心絞痛患者AngⅡ的產生,減輕脂質過氧化反應,保護血管內皮,從而穩定易損斑塊,保護血管內皮,降低患者心絞痛發作頻率。程修平等[29]研究顯示,EECP能有效降低高血壓患者AngⅡ水平,調控內皮素(ET)、一氧化氮(NO)水平,改善血管內皮修復的生物活性,從而起到良好的降壓作用。Zhang等[30]研究顯示,EECP治療后能明顯改善冠心病頸動脈和外周動脈的血流動力,尤其是降低女性患者RI方面效果顯著。吳獻豪等[31]研究顯示,EECP可降低冠心病患者hs-CRP及Lp-PLA2水平,穩定斑塊。EECP能改善非癡呆性血管性認知障礙患者頭頸部動脈血流動力學,增加頸總動脈PSV、EDV、SR,降低PI、RI,降低動脈管壁的阻力,從而改善腦低灌注狀態[32],EECP可降低冠心病患者Hcy、hs-CRP、Lp-PLA2、LDL-C、TG、TC水平,改善冠心病患者血管老化[33]。EECP是一種無創循環輔助裝置,可調節頸動脈竇壓力感受器,抑制交感神經和RASS系統升壓物質的釋放,從體液調節方面發揮降壓、降低心率等作用。另一方面其能通過增加回心血量,降低外周血管阻力,促進側支循環開放,促使血管徑增大,提高血管剪切力的血流動力學效應,抑制內皮細胞凋亡,促進內皮修復,從而抗動脈硬化。同時,EECP還能抑制炎癥因子分泌,減輕血管內皮炎癥反應,修復血管內皮,調節脂質代謝,拮抗動脈粥樣硬化。

綜上所述,本研究初步證實了EECP能改抑制老年原發性高血壓伴心率增快患者RAAS系統激活,抑制炎癥反應,調節脂質代謝紊亂和Hcy水平,改善頸動脈血流動力,減輕頸動脈粥樣硬化,有助于預防靶器官損害。但本研究鑒于時間的限制并未對患者相關靶器官的損害情況進行長期隨訪觀察,有待大樣本、長期隨訪進一步驗證。

利益相關聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻說明:楊海燕負責設計論文框架、起草論文、論文修改、擬定寫作思路指導撰寫論文并最后定稿;丁宇負責實驗操作、研究過程實施;王燦負責數據收集,統計學分析,繪制圖表。