江蘇省農村驚厥性癲癇患者治療缺口分析

孫方玲,余傳勇,李炎章,李亦涵,王英藩,王思懿,許峰源,王小姍

癲癇是一種常見的神經系統疾病,影響著全球七千多萬人[1]。反復的癇性放電對癲癇患者的身心造成雙重負面影響[2],情緒心理問題[3]、癲癇相關的意外死亡以及猝死[4]等被大量報道。盡管藥物可控制癲癇發作,但由于文化、經濟等因素,三分之二的癲癇患者未得到有效治療[5]。在世界范圍內,特別是中低收入國家,癲癇嚴重影響了公共衛生的發展。

目前,中國癲癇患者約有1000萬人,僅有三分之一的癲癇患者接受了正規的抗癲癇藥物治療,未經治療或不規范治療的癲癇患者加重了家庭及社會負擔[6]。據統計,2012年我國用于癲癇管理的總成本為113.5億美元[7]。2013年中國癲癇負擔為160萬傷殘調整壽命年,占全球總負擔的12.5%[8]。2005年,“中國農村地區癲癇防治管理項目”[9]正式啟動,江蘇省多個區縣陸續加入該項目?，F對2005—2020年篩查的江蘇省7836例驚厥性癲癇患者的資料進行分析,以了解江蘇省農村地區驚厥性癲癇的患病現狀以及治療缺口,進一步指導我省農村地區癲癇的防治與管理工作。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究根據國家項目辦指導手冊的診斷及排除標準,由接受過培訓的基層醫師進行篩選,納入農村驚厥性癲癇患者。驚厥性癲癇的診斷標準:癲癇發作時至少具備以下條件中兩條:(1)意識喪失;(2)四肢僵硬;(3)全身強直-陣攣運動以及至少具備以下條件中的一條:①尿便失禁,②舌咬傷或摔傷,③發作后疲勞、嗜睡、頭痛、肌肉酸痛。排除標準:(1)僅在妊娠時發作;(2)僅發作過一次;(3)僅有熱性驚厥或新生兒抽搐;(4)神經科醫師復查不符合驚厥性癲癇的診斷標準。

1.2 方法

1.2.1 調查方法與內容 調查開始前,由專家組對基層醫院相關醫師進行癲癇知識普及,培訓癲癇患者篩選的方法和標準。調查總共分兩個階段進行:第一階段由基層醫師對負責管轄內的驚厥性癲癇患者進行初篩,在Epidata 3.1平臺上錄入初篩數據;第二階段為復核階段。根據初篩信息,一周內由縣級及以上醫院派出專業醫師復查,詳細追問病史,明確診斷,重新填寫復查表的各項內容。不能確定的癲癇病例需兩名以上神經科醫師商討后決定是否入組。調查內容主要包括基本資料、病史、治療情況以及發作情況等,并統計治療缺口。治療缺口是指本次調查的驚厥性癲癇患者總人數與調查前一周接受正規抗癲癇藥物(西藥)治療的患者人數的差值,即從未治療以及不規范治療的患者占總人數的百分比,該指標可作為醫療保健效果的衡量標準[10]。

1.2.2 統計學方法 通過Epidata 3.1平臺錄入調查數據,采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析。計數資料單因素分析采用χ2檢驗,治療缺口的多因素分析采用Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1 一般情況 本研究共入組7836例驚厥性癲癇患者,其中男性4332例,女性3504例,男女比例為1.24∶1;41～50歲最多(1893例,24.16%),其次為31～40歲(1491例,19.03%)(圖1)。

圖1 驚厥性癲癇患者性別年齡分布

2.2 病史與發作情況 見表1、圖2A。從病史上看,2283例(60.43%)患者首次癲癇發作時不足20歲,5396例(68.86%)患者病程>10年。從發作頻率上看,半數以上的癲癇患者發作頻率較低(≤5次/年),787例(10.04%)患者年發病次數≥20次(圖2A)。

表1 驚厥性癲癇患者病程與首發年齡的比較[例(%)]

圖2 驚厥性癲癇患者基本情況A:癲癇發作頻率的構成比;B:患者就診醫院等級的構成比;C:篩查前患者確診癲癇與否的構成比;D:抗癲癇藥物使用構成;E:其他治療方法構成比。

2.3 診斷與治療情況 從就醫情況上看,6350例(81.03%)曾就診于縣級及以上的醫院,3111例(39.70%)就診于市級醫院,3239例(41.33%)就診于縣級醫院,613例(7.82%)從未就診(圖2B)。從診斷上看,確診患者6769例(86.38%),1067例(13.62%)未確診或對自身病情一無所知(圖2C)。從治療情況上看,初篩前1周內,4299例(54.87%)正在服藥,其中2425例(30.95%)接受規范抗癲癇藥物治療,1874例(23.92%)治療不規范;3537例(45.13%)未進行抗癲癇藥物治療。從藥物使用情況上看,94.95%的藥物為第一代抗癲癇藥,其中超半數為苯巴比妥,第二、三代抗癲癇藥物僅占所有藥物的5.05%(圖2D)。在抗癲癇用藥的患者中,3462例(80.53%)采用單藥治療,其中3362例(97.11%)使用第一代抗癲癇藥,100例(2.89%)使用第二、三代抗癲癇藥。837例(19.47%)采用聯合抗癲癇治療,其中152例(18.16%)同時使用第一代和新型抗癲癇藥物。除了西藥治療以外,934例(11.92%)采用一種或多種非常規療法,包括割治、中藥、針灸、埋線以及民間驗方等(圖2E)。

2.4 患者治療缺口情況的比較 見表2。本組2425例患者在調查前1周正在接受正規抗癲癇治療,治療缺口為69.05%。其中,男性4332例,治療缺口為69.37%;女性3504例,治療缺口為68.66%。不同性別間的治療缺口差異無統計學意義(P=0.259)。從年齡上看,≤15歲及≥60歲年齡段的患者治療缺口分別是71.75%和71.25%,不同年齡段治療缺口分布差異有統計學意義(χ2=12.196,P=0.007)。從首發年齡上看,首次癲癇發作年齡>60歲的患者治療缺口最大(79.70%),不同首發年齡患者治療缺口差異有統計學意義(χ2=58.658,P<0.001)。從病程上看,病程<2年的患者治療缺口最大(79.11%),病程>10年的患者治療缺口較小(67.11%),不同病程患者的治療缺口差異有統計學意義(χ2=65.430,P<0.001)。從發作次數上看,發作次數為3～5次/年的患者接受正規治療的比率最低,治療缺口為77.37%,不同發作次數患者的治療缺口差異有統計學意義(χ2=171.276,P<0.001)。從就診醫院上看,癲癇患者就診醫院級別越高,治療缺口越小,不同就診醫院級別的治療缺口差異有統計學意義(χ2=122.076,P<0.001)。

表2 驚厥性癲癇患者治療缺口情況的比較(例)

2.5 治療缺口的多因素分析 見表3。將上述相關

表3 驚厥性癲癇患者治療缺口的多因素分析

因素(性別除外)與治療缺口進行多因素Logistic回歸分析結果顯示,從患病年齡上看,相比于青少年癲癇患者,45～59歲的中年患者更傾向于接受正規治療(P=0.012);從癲癇首發年齡上看,41～60歲及>60歲首發癲癇的患者治療缺口最大(P<0.001,P=0.003);從病程上看,病程為6～10年以及>10年的癲癇患者治療缺口最小(P<0.001,P=0.019);從發作頻率上看,發作次數>2次/年的癲癇患者進行正規抗癲癇治療的比率顯著降低(P<0.001);對于就診醫院而言,就診于市縣級醫院有利于癲癇患者進行正規治療(P<0.001)。

3 討 論

癲癇是一種大腦高度同步性放電引起的神經系統疾病,嚴重影響患者的認知行為、情緒心理等方面。我國人口正在快速老齡化,腦血管疾病引起的驚厥性癲癇的患病率也在迅速增長[9]。據估計,我國癲癇患者正在每年以400000～600000例的速度遞增[11],這大大加重了國家和社會的經濟負擔[12]。本研究通過癲癇指導項目共調查了7836例農村驚厥性癲癇患者的發病、診斷及治療情況。

本研究中,驚厥性癲癇患者男女比例為1.24∶1,與其他地區的研究[13]結果一致,可能與男性更容易發生頭外傷、腦血管疾病以及CNS感染,女性更容易因為強烈的“病恥感”隱瞞病情等多種因素有關[14]。國內外多地區調查[12]表明,癲癇的發病呈現兩個高峰——兒童期與老年時期。其中兒童發病率占總人數的50%以上,主要病因為先天因素以及圍出生期損傷,老年期癲癇發病主要與腦血管疾病相關[7]。本研究顯示,青少年首次發病的患者占總人數的60.44%,與既往流行病學調查[15]結果基本一致,但首發年齡>60歲的患者比率未顯著增加(表1),推測老年人群的癲癇與腦血管疾病密切相關,而農村醫療條件落后,該人群發生心腦血管疾病后未得到及時救治,預期壽命縮短,人口年齡相對較低所致。與本研究結果類似,印度、香港的研究[16-17]也出現老年發病高峰段的缺失。本研究顯示,患病率在30～50歲年齡段達到峰值。既往研究[18-19]顯示,癲癇患者,尤其是年輕群體,過早死亡風險是普通人群的3～5倍。本研究中,病程>10年的癲癇患者比率高達68.9%,結合以上,推測出現30～50歲患病高峰的原因一方面是癲癇患者預期壽命縮短,另一方面由于癲癇患者普遍病程長,是驚厥性癲癇病例的累積結果。該年齡段人群是農村家庭的主要勞動力和經濟來源,但癲癇發作的不可預見性使這部分患者部分喪失工作能力,減少了經濟收入。2015年的一項研究[20]指出,癲癇患者門診藥物治療費用平均為每人每年約4316.4元。根據國家統計年鑒[21],2015年人均收入為21966.2元,中國人均癲癇年費用占年平均收入的20%左右。因此,癲癇加重了患者的經濟負擔。選用經濟有效的抗癲癇治療藥物,穩定癲癇發作,減輕癲癇患者思想及經濟負擔是本次項目的主要任務。

本研究從就診情況上看,僅有39.70%的患者曾在市級醫院就醫,7.82%的患者自發病以來從未就醫,結果與河北地區(7.8%)[22]相似,未就診比率稍低于四川農村驚厥性癲癇的調查(9.27%)[23]。10%左右的患者癲癇診斷不明確(圖2C),這可能與癲癇表現形式多樣,確診難度高,基層醫師治療水平等多種因素有關。3.62%的患者對自身病情一無所知,這可能因為農村地區人群對癲癇認識不足以及缺乏足夠重視。研究[5]顯示,接受高等教育的患者更容易客觀認識該疾病并積極治療。因此,在農村地區加強癲癇科普的同時,應積極普及高等教育,降低文盲率。從治療上看,入組的7386例患者中,5411例治療不規范或從未接受抗癲癇藥物治療,治療缺口高達69.05%。既往調查顯示,發展中國家農村地區治療缺口為73.3%[24],印度的治療缺口為73.7%～78%[25],巴基斯坦的治療缺口為88%[1],而發達國家如新加坡的治療缺口僅6%[26]。中國五省的治療缺口為62.6%,河北以及四川農村治療缺口為66%[22-23],稍低于我省;廣西和湖南岳陽的治療缺口分別為79.1%和93.4%[27];西藏地區居全國之首,高達97%[28]。不同國家地區之間治療缺口存在顯著差異,這取決于經濟水平、教育、文化背景等多種因素[10]。經過對比可見,我省的治療缺口稍低于其他發展中國家,但是與發達國家之間的差距依舊明顯。而我省在國內的治療缺口也居于較高水平,農村癲癇項目在我省的推行依舊任重道遠。

本研究剔除了性別的影響以后,將其他5個因素與治療缺口進行多因素回歸分析。從年齡上看,45～60歲的患者接受正規抗癲癇治療的比率更高,這可能因為中年人是農村家庭的主要勞動力,所以控制癲癇發作的意愿更強烈。在我國甚至亞洲范圍內,農村居民因為對癲癇認識偏差而產生的污名化非常普遍。國外研究[29]表明,癲癇患者失業、單身等比率較普通人更高;香港的一項調查[30]顯示,有32.3%的人不愿意讓子女與癲癇患者結婚。在我國部分地區癲癇發作又稱為“羊角風”,常被認為是非自然現象。因此,初發癲癇的患者會有強烈的“病恥感”,加上對癲癇的認識不足,導致初期患者就醫意愿薄弱,治療缺口較大。從發病頻率上看,癲癇發作越頻繁,治療缺口越大。這可能是因為藥物治療后癲癇控制效果不佳,患者對正規抗癲癇治療失去信心。相關研究[31-32]表明,服用苯巴比妥和丙戊酸治療的患者藥物劑量均在正常低限。丙戊酸的有效血藥濃度一般在50～100 mg/L,在沒有進行血藥濃度監測的情況下,基層醫師可能因擔心劑量相關不良反應,開具的藥量不足,患者也會沒有看到顯著療效,自行增減藥物或停藥。因此,需要加強對基層醫師的培訓,重視血藥濃度的監測,指導基層醫師開具合適劑量的抗癲癇藥物,囑咐患者如實匯報病史,堅持治療,積極與醫師配合。從醫院級別上看,癲癇患者就診醫院級別越高,患者治療缺口越小。EEG異常是癲癇確診的一項重要參考依據。研究[1]顯示,高收入國家提供長程EEG比率高達77.1%,僅有21.7%的低收入國家可提供長期EEG監測。相對于西方國家,亞洲地區能進行EEG判讀的醫師比率較低,導致了中低收入國家地區難以正確診斷癲癇[1]。在我國,城鄉醫療資源分配不均,鄉鎮醫院醫療設備落后,無專業的神經科醫師坐診,導致癲癇誤診率較高,耽誤疾病的診療。因此,就診于醫療資源較好的醫院,一方面可進行更加全面的檢查,另一方面可以提高信任度,有利于減小治療缺口。

從本研究結果可見,驚厥性癲癇治療藥物的選擇以第一代抗癲癇藥物為主,約1/5的患者采用聯合藥物抗癲癇治療方案。相對于第二代抗癲癇藥而言,初代抗癲癇藥物不良反應大,藥物間相互作用明顯,但由于其價格低廉,效果明確,仍然是農村地區的首選用藥。研究[33]證實,抗癲癇藥物聯合用藥可用于治療部分難治性癲癇,并表現出積極療效,但會增加藥物的不良反應。因此,聯合用藥需要專業神經科醫師的科學指導,合理配伍。另外,本研究中有934例采取了埋線、割治等非傳統療法。盡管有學者[34]認為這些方法對癲癇的療效與抗癲癇藥物基本一致,但缺乏大樣本、高質量、多中心的研究,沒有充分的循證醫學證據,并不值得在臨床上大范圍推廣。

癲癇的發作形式多樣,病因復雜,明確癲癇類型存在一定難度,再加上抗癲癇藥物種類繁多,因此對癲癇患者進行正確的診斷和治療需要豐富的臨床經驗和扎實的理論基礎。而在我國,基層醫院主要以全科治療為主,沒有專業的神經內科醫師,治療水平參差不齊。本研究也有高達60%的患者并未就診于市級醫院。所以,需要對基層醫師進行系統培訓,提高其診療水平。

本研究通過明確農村驚厥性癲癇患者的治療現狀,初步篩選了相關的危險因素,擬為農村癲癇防治提供指導?？傮w上,江蘇省農村驚厥性癲癇的治療缺口較大,需要加強癲癇的科普力度,破除癲癇患者的“病恥感”,鼓勵其發病初期積極就診,規范治療,同時加強對基層醫師的培訓,對驚厥性癲癇的患者進行正確合理的診斷和治療。

志謝感謝國家農村癲癇項目的支持;感謝項目辦王文志、李滌、蓋思齊的支持

作者貢獻說明孫方玲、余傳勇和李炎章提出選題,設計、實施研究,采集、分析、解釋數據,撰寫、修改文章;李亦涵、王英藩參與研究設計和數據結果解讀;王思懿、許峰源采集、統計分析數據;王小姍指導選題、設計研究,指導起草、修改文章,提供研究經費