血清IL-11水平在急性腦梗死患者診斷和預后中的評估價值及其與血清腦源性神經營養因子的相關性

趙晶,錢進軍

腦梗死是一種以高發病率、高殘疾率和高死亡率為特征的急性缺血性腦血管病,是導致死亡的第二大原因[1-2]。大量研究[3-4]揭示,炎癥和免疫是影響腦梗死進展和預后的關鍵因素。IL-11是IL家族成員中的一員[5],Zhang等[6]通過卒中小鼠模型首次證實了腦組織中IL-11在缺血條件下表達降低,且IL-11治療后卒中小鼠神經系統評分和梗死體積均得到改善,高度提示IL-11在腦梗死中發揮神經保護作用。然而,IL-11在腦梗死患者血清中的表達及其與腦梗死預后的關聯目前尚無報道。因此,本文以腦梗死患者為研究對象,觀察并分析了IL-11在腦梗死患者血清中的表達,以期尋找一種可靠的輔助腦梗死診斷和預后評估的血清學指標。另外,腦源性神經營養因子(BDNF)是腦梗死后維持梗死區域神經元細胞存活的重要神經營養因子,對腦梗死預后結局具有重要影響[7],本文還分析了腦梗死患者血清IL-11水平與及BDNF的關系,為探索IL-11的作用機制奠定臨床基礎。

1 對象與方法

1.1 對象 (1)腦梗死組:收集2019年2月至2021年9月江蘇大學附屬第四人民醫院神經內科住院的首發急性腦梗死患者102例,均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]中腦梗死的診斷標準,年齡>18歲,病程≤24 h,未進行靜脈溶栓或取栓治療。男58例,女44例;年齡50～80歲,平均(64.19±7.33)歲;病程(12.85±7.14)h。(2)正常對照組:收集年齡、性別匹配的健康體檢人群64名,男37名,女27名;年齡53～78歲,平均(65.77±6.14)歲。排除標準:(1)既往有急性腦梗死病史;(2)合并其他疾病導致的肢體功能障礙,并影響日常生活;(3)進行靜脈溶栓或取栓治療;(4)合并惡性腫瘤;(5)合并腦外傷;(6)入院前有抗凝、抗血栓、激素類、免疫抑制劑等治療史;(7)合并嚴重心、肝、腎功能不全。本研究通過江蘇大學附屬第四人民醫院醫學倫理委員會審核批準(201921),所有受試者知情同意,均簽署紙質版知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料的收集 入院后收集受試者的年齡、性別、病程、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、心房顫動(房顫)、冠心病情況。吸煙史定義為每天吸煙≥1支,且持續吸煙時間不少于1年。飲酒史定義為飲酒量≥50 g/周,且持續飲酒時間不少于1年。

1.2.2 血液指標的檢測 所有受試者抽取清晨空腹血5 mL,對其常規處理分離血清。采用自動生化檢測儀檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖、肌酐、尿素氮、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和總膽固醇(TC)水平,采用ELISA測定血清IL-11、BDNF水平,具體操作按照試劑盒說明書嚴格執行。

1.2.3 腦梗死體積的評估 所有腦梗死患者在入組后48 h內完成頭顱MRI掃描,在MRI圖像上手動勾勒出DWI異常的區域。將DWI異常的面積相加并乘以切片厚度(mm)和交叉間隙(mm),每例患者的總DWI病灶體積計算3次,取平均值作為梗死體積[9]。

1.2.4 神經缺損情況及預后的評價 所有入組的腦梗死患者于入組時采用NIHSS評分評價神經缺損程度。于90 d時采用mRS評分評價預后,mRS≤2分為預后良好,mRS>2分為預后不良。評分均由兩位經驗豐富的神經內科醫師進行操作并記錄。

2 結 果

2.1 各組間一般臨床資料的比較 見表1、表2。腦梗死組高血壓比率及HbA1c、LDL水平顯著高于正常對照組(均P<0.05),余未見差異有統計學意義。根據mRS評分將腦梗死組患者分為預后良好亞組58例及為預后不良亞組44例。預后不良亞組的年齡、糖尿病比率、HbA1c水平、入院時NIHSS評分、腦梗死體積顯著高于預后良好亞組(均P<0.05),其余差異均無統計學意義。

表1 腦梗死組和正常對照組臨床資料的比較[±s,例(%)]

表1 腦梗死組和正常對照組臨床資料的比較[±s,例(%)]

組別例數年齡(歲)男性吸煙史飲酒史高血壓糖尿病房顫腦梗死組10264.19±7.3358(56.86)46(45.10)49(48.04)62(60.78)51(50.00)15(14.71)正常對照組6465.77±6.1437(57.81)25(39.05)30(46.88)26(40.63)27(42.19)6(9.37)χ2/t值1.4360.0140.5850.0216.4160.9641.011P值0.1520.9040.4440.8440.0110.3260.315組別例數冠心病HbA1c(%)空腹血糖(μmol/L)肌酐(μmol/L)尿素氮(μmol/L)TG(μmol/L)HDL(μmol/L)腦梗死組10219(18.63)7.13±0.795.91±1.2772.40±13.285.71±1.681.98±0.721.20±0.29正常對照組648(12.50)6.17±0.615.64±1.1969.17±12.735.79±1.541.96±0.811.17±0.25χ2/t值1.0848.2911.3651.5500.3080.1660.683P值0.298<0.0010.1740.1230.7580.8680.495組別例數LDL (μmol/L)TC(mmol/L)病程(h)NIHSS評分(分)腦梗死體積(cm3)腦梗死組1022.42±0.753.71±0.7412.85±7.146.96±3.144.29±3.73正常對照組642.18±0.703.64±0.77---χ2/t值2.0580.584P值0.0410.560

表2 預后良好亞組和預后不良亞組臨床資料的比較[±s,例(%)]

表2 預后良好亞組和預后不良亞組臨床資料的比較[±s,例(%)]

組別例數年齡(歲)男性吸煙史飲酒史高血壓糖尿病房顫預后良好亞組5863.19±7.2830(51.72)26(44.83)26(44.83)33(56.90)23(39.66)11(18.97)預后不良亞組4466.72±7.7725(56.82)20(45.45)23(52.27)29(65.90)28(63.64)4(9.10)χ2/t值2.3560.2610.0040.5560.8535.7551.945P值0.0200.6090.9500.4560.3560.0160.163組別例數(n)冠心病HbA1c(%)空腹血糖(μmol/L)肌酐(μmol/L)尿素氮(μmol/L)TG (μmol/L)HDL (μmol/L)預后良好亞組5812(20.69)6.98±0.775.98±1.2172.81±13.635.58±1.331.97±0.641.19±0.20預后不良亞組447(15.91)7.33±0.665.83±0.9771.86±11.965.87±1.722.01±0.681.22±0.33χ2/t值0.3772.4160.6740.3670.9610.3040.568P值0.5390.0170.5020.7140.3390.7620.571組別例數LDL (μmol/L)TC(mmol/L)病程(h)入院NIHSS評分(分)腦梗死體積(cm3)預后良好亞組582.33±0.713.66±0.6812.62±6.525.52±2.332.52±2.17預后不良亞組442.55±0.633.78±0.7213.17±7.198.86±3.946.51±5.29χ2/t值1.6260.8610.4035.3455.202P值0.1070.3920.678<0.001<0.001

2.2 各組間血清IL-11水平的比較 腦梗死組血清IL-11水平[(325.71±43.59)ng/mL]顯著低于正常對照組[(391.46±35.67)ng/mL](t=10.123,P<0.001)。腦梗死預后不良亞組血清IL-11水平[(295.98±41.31)ng/mL]顯著低于預后良好亞組[(348.26±29.68)ng/mL](t=7.438,P<0.001)。

2.3 血清IL-11水平與NIHSS評分和腦梗死體積的相關性分析 見圖1、2。腦梗死患者血清IL-11表達與NIHSS評分(r=-0.603,P<0.001)及腦梗死體積(r=-0.681,P<0.001)呈負相關關系。

圖1 血清IL-11水平與入院時NIHSS評分的相關性分析散點圖

圖2 血清IL-11水平與腦梗死體積的相關性分析散點圖

2.4 腦梗死患者預后影響因素的Logistics回歸分析 見表3。以腦梗死預后為因變量,對年齡、糖尿病比率、HbA1c、NIHSS評分、腦梗死體積和血清IL-11水平進行Logistics回歸分析。結果顯示,IL-11為影響腦梗死患者預后的保護性因素(OR=0.814,P=0.009),腦梗死體積(OR=2.262,P<0.001)和NIHSS評分(OR=2.107,P=0.006)為影響腦梗死預后的危險因素。

表3 腦梗死患者預后影響因素的Logistics回歸分析

2.5 IL-11在腦梗死診斷和預后中的價值 見圖3、圖4。當IL-11應用于腦梗死的診斷時,ROC曲線下面積為0.841,靈敏性為91.18%,特異性為72.42%,截斷值為378.47;當IL-11應用于腦梗死預后預測時,ROC曲線下面積為0.786,靈敏性為67.09%,特異性為87.93%,截斷值為310.94。

圖3 IL-11在腦梗死診斷分析中的ROC曲線

圖4 IL-11在腦梗死預后預測中的ROC曲線

2.6 血清IL-11水平與腦梗死患者血清BDNF水平的相關性分析 見圖5。腦梗死患者血清IL-11水平與血清BDNF水平的相關系數為r=0.711,P<0.01。

圖5 腦梗死患者血清IL-11水平與血清BDNF水平的相關性分析散點圖

3 討 論

大量臨床研究和動物實驗[4,10-12]揭示了腦梗死后病理生理過程的復雜性,包括炎癥反應、氧化應激和神經元凋亡等。目前已公認炎癥反應是卒中進展和預后最為相關的核心因素之一[4],但其潛在的分子機制還有待進一步探索。IL-11在生物體內具有多種功能,研究[13-15]多集中于其對腫瘤和慢性炎癥的調控作用,CNS疾病中的研究則較為稀缺。但隨著研究的深入,Zhang等[16]發現,IL-11在早期復發緩解型多發性硬化癥患者中可誘導Th17細胞分化和擴增。動物研究[17]也顯示IL-11可加重復發緩解型實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠的病情,誘導CNS脫髓鞘。IL-11在腦梗死中調控作用也被逐漸挖掘。Zhang等[6]在大腦中動脈栓塞的鼠模型上觀察到了腦缺血后IL-11 mRNA和蛋白表達降低,在補充IL-11后可減少腦缺血后的神經膠質活化和促炎細胞因子的表達,并可通過抑制腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)改善腦缺血后的氧化應激損傷和細胞凋亡,從而在腦缺血中發揮保護作用。在此基礎上,本研究發現,腦梗死患者血清IL-11表達顯著降低,同時腦梗死預后良好亞組血清IL-11表達顯著高于預后不良亞組,即使在校正協因素后仍有顯著性差異,與動物層面研究[6]一致,高度提示IL-11在腦梗死中的神經保護作用。

本研究結果顯示,血清IL-11水平和NIHSS評分、腦梗死體積均呈負相關關系,提示IL-11或可作為評估腦梗死病情的良好外周血指標,用于早期病情評估。另外,腦梗死預后結局與患者的生活質量和預期壽命密切相關,是卒中治療領域關注的重點問題[18]。本研究根據腦梗死患者90 d的預后結局進行了亞組分析,進一步探索了血清IL-11水平與腦梗死預后之間的關系,并通過Logistics回歸結果證實了IL-11是影響腦梗死預后的獨立保護性因素,提示早期低水平的IL-11可能對預后不良結局的發生具有促進作用。此外,ROC曲線分析結果也提示,血清IL-11水平或可應用于腦梗死的輔助診斷和預后評估,值得在臨床中進一步推廣和驗證。有研究顯示,腦梗死后BDNF信號通路的激活與維持神經細胞凋亡密切相關,在腦梗死后發揮重要的神經功能保護作用[7],并且白細胞介素家族成員與BDNF在其他神經系統疾病中亦存在較多的聯系[19-20]。因此推測,IL-11可能也參與了腦梗死后的BDNF信號的調控,而本研究中相關性結果亦顯示出IL-11與BDNF具較高的相關性,高度提示了IL-11可能參與了卒中后神經營養因子紊亂的過程,這需要在動物實驗中進一步驗證。

綜上所述,本研究關注了腦梗死患者血清IL-11水平的變化,揭示了腦梗死后血清IL-11水平的變化,并證實了血清IL-11是影響腦梗死患者預后的獨立保護性因素,對腦梗死的輔助診斷和90 d預后評估具有一定的應用價值。本研究仍存在不足之處,包括未對腦梗死分型進行觀察、無法控制治療方案的均一性、未考慮梗死灶部位對腦梗死預后因素的影響、缺乏對IL-11的動態監測結果和更為遠期的預后觀察數據等,相關研究仍有待進一步完善。

作者貢獻說明趙晶提出選題,設計、實施研究,采集、分析、解釋數據,撰寫、修改文章;錢進軍指導選題、設計研究,指導起草、修改文章