替比夫定與替諾福韋酯應用于乙型肝炎病毒感染免疫耐受期孕婦阻斷治療中的效果

劉 珺 吳 婕

乙型肝炎病毒（HBV）感染可分為4 個階段，即：1）免疫耐受期：患者HBV 載量高，乙肝病毒免疫指標呈“大三陽”狀態，但肝功能指標水平均正常且未出現肝臟壞死癥狀，僅有一定炎癥反應。2）免疫清除期：感染一段時間后，機體免疫系統識別HBV 并進行清除，因機體免疫能力不同，免疫能力強的患者可清除HBV，而免疫能力弱的患者不能完全清除HBV，機體攜帶殘余病毒成為慢性乙肝患者。此時患者乙肝病毒的脫氧核糖（HBV-DNA）載量處于相對較高水平，丙氨酸轉氨酶（ALT）水平逐漸升高并伴隨出現肝臟壞死或纖維化癥狀。3）低復制期：乙肝病毒免疫指標多呈“小三陽”狀態，難以檢測出HBV-DNA，ALT 水平恢復正常，肝臟無炎癥反應或僅有輕微炎癥。4）再活動期：此階段患者HBV-DNA水平升高，ALT 水平反復異常，并有較高概率發展為肝硬化或肝癌[1]。母嬰傳播是HBV 感染主要傳播方式之一，HBV 免疫耐受期孕婦肝臟雖并無明顯壞死，但HBV 載量通常較高，易造成HBV 母嬰傳播[2]。有研究表明HBV 感染孕婦若妊娠期間不采取治療措施，分娩嬰兒感染HBV 概率可達80%以上，即使對嬰兒及時接種乙肝疫苗進行預防，仍然有5%無效的風險[3]。替比夫定與替諾福韋酯是治療乙型病毒性肝炎的核苷酸類藥物，并且同屬于妊娠B 級藥物[4]，適合應用于HBV 感染免疫耐受期孕婦的阻斷治療，但既往臨床較少有關兩者的對比研究。本研究就替比夫定與替諾福韋酯在HBV 感染免疫耐受期孕婦阻斷治療中的應用效果進行分析?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年5 月至2021 年10 月云南省第一人民醫院（昆明理工大學附屬醫院）收治的104 例感染HBV 孕婦作為研究對象，采用單雙號法隨機分為替比夫定組和替諾福韋酯組，各52 例。替比夫定組年齡23～35 歲，平均（29.26±2.23）歲，孕期23～31 周，平均（27.21±1.65）周；替諾福韋酯組年齡22～36 歲，平均（28.84±3.14）歲，孕期24～30 周，平均（27.13±1.18）周。兩組孕婦一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：1）乙肝表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎e 抗原（HBeAg）呈陽性；2）HBV-DNA 在1.0×106IU/ml 及以上，ALT 水平在19 U/L 以下；3）簽署了知情同意書。排除標準：1）合并甲型肝炎或其他肝炎病毒感染；2）胎兒數量＞1 個；3）近期應用過抗HBV 藥物；4）存在流產既往史；5）對本研究藥物過敏。

1.2 治療方法

收集患者除清晨第一次尿液以外的24 h 尿液，記錄尿量后抽取血液樣品，使用酶檢測法進行檢測,并根據肌酐清除率給予不同的用藥劑量[5]。對替比夫定組給予替比夫定片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20070028，規格：600 mg×7 片）口服，對于肌酐清除率≥50 ml/min 的患者，使用劑量為600 mg/次，1 次/d；30～49 ml/min 的患者，使用劑量為600 mg/次，每2 天1 次；＜30 ml 的患者，使用劑量為600 mg/次，每3 天1 次，均持續服藥治療至分娩結束。替諾福韋酯組給予替諾福韋酯片（成都倍特藥業有限公司，國藥準字H20163436，規格：300 mg×30 片）口服，300 mg/次，1 次/d，持續服藥治療至分娩結束。兩組新生兒出生后，需在24 h 內完成100 IU 乙肝免疫球蛋白注射，并于出生后24 h、1 個月及6 個月分別注射10 mg 乙肝疫苗。

1.3 觀察指標

1）采集新生兒出生后7 個月肘靜脈血3 ml，使用酶聯免疫吸附試驗法檢測HBsAg、HBeAg 情況，判斷并記錄新生兒HBV 感染情況。2）于治療前后分別采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，離心處理后取上層清液，使用自動生化分析儀及配套檢測試劑檢測患者血清白蛋白（ALB）、ALT、總膽紅素（TBIL）及天冬氨酸轉氨酶（AST）水平。ALB 正常值為35～51 g/L，ALT 正常值為0～40 U/L，TBIL 正常值為1.7～17.1 μmol/L，AST 正常值為0～40 U/L[6]。3）于治療前后分別采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，離心處理后取上層清液，使用熒光定量測定法檢測HBV-DNA 水平。4）記錄兩組新生兒出生時和月齡12 個月時生長發育情況，包括體重及身長。5）觀察兩組治療期間不良反應發生情況，包括皮膚紅腫瘙癢以及新生兒畸形等。

1.4 統計學分析

采用SPSS 17.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 新生兒HBV 感染情況

出生后7 個月時替諾福韋酯組新生兒HBsAg、HBeAg 檢測結果陽性率低于替比夫定組，母嬰傳播阻斷率高于替比夫定組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組新生兒HBV 感染情況比較[例(%)]

2.2 肝功能指標

治療后兩組孕婦ALB 水平較治療前均升高，且替諾福韋酯組ALB 水平較替比夫定組更高，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組孕婦TBIL、ALT、AST 水平均降低，且替諾福韋酯組較替比夫定組下降更多，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組孕婦肝功能指標比較(±s)

表2 兩組孕婦肝功能指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與替比夫定組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 ALB(g/L) TBIL(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L)替比夫定組 52治療前 39.24±5.93 35.13±3.12 57.27±6.24 44.07±5.76治療后 42.19±6.11a 17.66±1.13a 38.26±6.31a 37.18±6.13a替諾福韋酯組 52治療前 37.56±6.11 35.94±2.38 55.43±6.12 43.14±5.35治療后 45.65±5.44ab 15.23±2.14ab 35.68±5.79ab 33.25±5.68ab

2.3 HBV-DNA 水平

治療后兩組孕婦HBV-DNA 水平較治療前均降低，且替諾福韋酯組低于替比夫定組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組孕婦HBV-DNA 水平比較(×106 IU/ml,±s)

表3 兩組孕婦HBV-DNA 水平比較(×106 IU/ml,±s)

組別 例數治療前 治療后 t 值 P 值替比夫定組 52 7.65±0.56 3.92±0.42 38.425 ＜0.001替諾福韋酯組 52 7.63±0.58 3.75±0.38 40.559 ＜0.001 t 值 0.179 2.164 P 值 0.858 0.032

2.4 新生兒生長發育情況

月齡12 個月時，兩組新生兒體重、身長均較出生時增加（P＜0.05），但兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組新生兒生長發育情況比較(±s)

表4 兩組新生兒生長發育情況比較(±s)

體重(g) 身長(cm)組別 例數出生時 月齡12 個月出生時 月齡12 個月替比夫定組 52 3 165.72±457.49 9 452.65±438.44 50.78±1.42 77.65±3.48替諾福韋酯組 52 3 142.03±453.14 9 325.44±438.73 50.26±1.53 78.83±3.45 t 值 0.265 1.479 1.796 1.736 P 值 0.791 0.142 0.075 0.086

2.5 不良反應情況

治療期間替諾福韋酯組發生皮膚紅腫瘙癢4 例（7.69%），替比夫定組發生皮膚紅腫瘙癢3 例（5.77%），兩組均未發生新生兒畸形，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.153，P=0.696）。

3 討論

有報道指出，我國育齡期女性中8%為HBV 感染者[7]，有效阻斷HBV 母嬰傳播途徑可以極大程度保護新生兒。目前，臨床主要采用免疫調節劑與抗病毒藥物對免疫耐受期孕婦進行阻斷治療，應用此類藥物一方面可降低母體HBV-DNA 水平，減少新生兒感染風險；另一方面，通過藥物治療調動母體免疫系統清除HBV，并改善孕婦肝功能，利于繼續妊娠[8]。

本研究結果顯示，兩組患者HBV-DNA 水平較治療前均顯著減少，提示兩種藥物均可有效抑制HBV-DNA 合成。替比夫定為一種新型的天然胸腺嘧啶脫氧核苷自然L-對映體，經過細胞激酶磷酸化后成為具備活性的替比夫定-5’-三磷酸鹽，該物質可通過與HBV-DNA 聚合酶進行底物競爭抑制其活性，終止HBV 合成DNA 鏈。有研究表明HBV 在體內繁殖需合成兩條DNA 鏈，而替比夫定對于第二條DNA鏈合成的抑制作用更強[9]。替比夫定在體內的半衰期為14 h，其藥代動力學不受飲食影響，安全性較高。替諾福韋酯是一種新型的核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，通過細胞激酶轉化為具備活性的替諾福韋二磷酸，該物質可競爭5’-三磷酸脫氧腺苷酸，代替其進入病毒DNA 鏈參與DNA 合成，由于該物質結構中缺少3’-OH 基團，可致DNA 合成受阻無法延長，阻斷HBV-DNA 復制[10]。該藥物體內半衰期為10～50 h，經腎臟代謝清除，幾乎無腎毒性[11]，安全性較高。本研究結果顯示，治療后替諾福韋酯組HBV-DNA 水平明顯低于替比夫定組，原因可能為替諾福韋酯作用于HBV- DNA 合成全過程，替比夫定僅對第二條DNA合成鏈抑制作用較強，抑制作用弱于替諾福韋酯。

本研究中，替諾福韋酯組母嬰傳播阻斷率為100%，替比夫定組為88.46%，提示兩種藥物均能有效阻斷HBV 母嬰傳播。而替諾福韋酯組效果明顯優于替比夫定組，分析其原因認為，替比夫定服用后有一定耐藥發生風險，其發生率與使用時間、劑量及病毒載量水平等密切相關，部分患者可能因出現耐藥性而導致療效獲益較少，而替諾福韋酯的耐藥率僅與耐藥基因表達相關，這可能是導致替諾福韋酯組治療效果更理想的原因。結合上述論證，替諾福韋酯降低孕婦體內HBV-DNA 水平效果較替比夫定更好，能將孕婦體內HBV-DNA 水平控制在更低水平。有研究表明母親妊娠期間HBV-DNA 載量越高，胎兒于宮內感染HBV 的風險也隨之升高[12]。若通過藥物治療在孕期有效抑制母體HBV 的復制，降低外周血HBV-DNA 水平，可以對HBV 母嬰傳播進行阻斷，降低新生兒感染風險。研究中替諾福韋酯較替比夫定降低HBV-DNA 載量效果更強，故其母嬰傳播阻斷率更高，治療效果優于替比夫定。

TBIL、ALT、AST、ALB 水平是反映患者肝臟受損程度的指標，當TBIL、ALT、AST 水平升高，ALB 水平降低，提示肝臟負荷增大，肝臟有受損情況出現。有報道稱HBV 并不會直接引起肝臟炎癥，而是由于機體通過免疫應答清除HBV 過度造成炎癥反應[13]。本研究結果顯示，治療后兩組患者ALB 水平均明顯升高，TBIL、ALT、AST 水平均明顯下降，提示兩種藥物均可通過抑制HBV-DNA 合成，減少免疫應答引起的肝臟炎癥。其中治療后替諾福韋酯組ALB 水平明顯高于替比夫定組，TBIL、ALT、AST水平明顯低于替比夫定組，提示替諾福韋酯改善患者肝功能效果強于替比夫定，結合上述論述，替諾福韋酯抑制HBV-DNA 合成效果更強，機體對HBV免疫應答減弱，可減少肝臟損傷。有報道指出替諾福韋酯可控制炎癥造成肝組織損傷，延緩肝纖維化，一定程度改善患者肝功能[14]。

研究中于孕晚期使用藥物治療，此時胎兒基本發育完成，使用藥物造成胎兒畸形的風險較低，結果顯示兩組均未發生嚴重不良反應，且新生兒生長發育情況均正常，證明兩種用藥方案安全性較高。

綜上所述，替諾福韋酯較替比夫定降低病毒載量效果更好，阻斷母嬰傳播成功率更高，對孕婦肝臟保護能力更強，治療效果優于替比夫定，因此建議臨床首選采用替諾福韋酯進行阻斷治療，降低新生兒HBV 感染風險。