雷珠單抗治療缺血型和非缺血型視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫患者視網膜體積變化的對比研究△

邢 振 王淑娜 孫 艷 張宇鵬 邢秀明 楊凱莉 趙 君

視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)是常見的視網膜血管性疾病之一,常繼發黃斑囊樣水腫,并且根據早期是否有視網膜血流無灌注區分為缺血型和非缺血型兩種類型。當發生視網膜分支靜脈阻塞時,視網膜血液回流受阻,靜脈血栓形成,新鮮血液供應減少,供給視網膜組織代謝所需的氧氣不足,血管內皮生長因子(VEGF)釋放增加,毛細血管通透性升高,進一步加重黃斑水腫(ME),引起視力下降,進一步發展可導致新生血管形成,最終引起多種并發癥[1-4]。缺血型BRVO繼發ME(BRVO-ME)無灌注區面積大于5 PD,較非缺血型BRVO-ME缺血缺氧程度更高,黃斑水腫更嚴重。兩種類型BRVO-ME以抗VEGF藥物作為一線用藥,非缺血型BRVO-ME使用抗VEGF藥物治療效果較好,缺血型BRVO-ME為了進一步預防新生血管形成可采用抗VEGF藥物聯合激光治療。兩種類型BRVO的發生機制尚不明確,繼發ME程度高且消退緩慢的BRVO需增加隨訪次數,早期治療和干預對預后幫助大,所以總結兩種類型BRVO-ME抗VEGF藥物治療后最佳矯正視力(BCVA)變化、黃斑區水腫消退程度的臨床規律對預后評估非常關鍵。黃斑中心凹厚度(CRT)和黃斑區視網膜體積與BCVA均具有相關性,CRT是常用的評估黃斑水腫程度的指標,但只局限于一個點,而視網膜體積范圍更廣泛,反映ME消退程度更精確,可彌補相關研究的空白。因此,對比研究兩種類型BRVO-ME患者BCVA和視網膜淺層、深層、全層以及多個分區的ME消退情況對指導臨床觀察和治療具有重要意義。近年來,雷珠單抗作為抗VEGF藥物被廣泛應用,其治療BRVO臨床療效確切,可降低BRVO患者的視網膜VEGF活性,減輕視網膜毛細血管的滲漏,降低甚至消除ME[5-6]。本研究采用玻璃體內注射雷珠單抗治療缺血型和非缺血型BRVO-ME,對比治療后兩組患者BCVA、CRT及視網膜體積變化,以期為臨床觀察和評估預后提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2020 年 7月至 2022 年 3 月于濰坊醫學院附屬醫院眼科診斷為 BRVO的55例(55眼)患者的臨床資料進行回顧性分析,患者均為單眼發病,均按照1+PRN的原則接受玻璃體內注射雷珠單抗注射液0.05 mL,依據治療前眼底情況分為缺血型組和非缺血型組兩組。缺血型組患者34例,男11例,女23例,年齡42～73(58.24±8.20)歲,病程6～90(27.24±18.37)d,合并高血壓者5例(14.7%),合并糖尿病者3例(9.0%),合并冠心病者1例(3.0%);非缺血型組患者21例,男9例,女12例,年齡29～82(55.48±14.80)歲,病程7～60(26.10±14.83)d,合并高血壓者3例(14.3%),合并糖尿病者1例(4.8%),無合并冠心病者。兩組患者性別構成、年齡、病程、合并系統性疾病情況等基線資料比較,差異均無統計學意義(均為P>0.05),具有可比性。所有患者均知情同意,并簽署相關知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則,并通過維坊醫學院附屬醫院臨床研究倫理委員會審核批準(批號:wyfy-2023-ky-140)。

1.2 患者選擇標準

1.2.1 納入標準

患者散瞳后經眼底鏡、眼底照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、OCTA檢查確診為BRVO,具體診斷標準:(1)眼底鏡檢查可見視網膜至少一個象限火焰狀或放射狀出血,沿靜脈走行分布,部分可見軟性滲出和/或硬性滲出;視網膜靜脈迂曲擴張;可見ME。(2)FFA示視網膜出血遮蔽熒光,靜脈迂曲擴張,管壁染色滲漏高熒光,毛細血管滲漏高熒光,無灌注區呈低熒光,黃斑區水腫呈積存高熒光。(3)光學相干斷層掃描血管成像(OCTA)檢查圖像清晰,可見視網膜黃斑區水腫增厚隆起。(4)未接受玻璃體內注藥或視網膜激光光凝治療。(5)經FFA檢查發現視網膜無灌注區>5 PD為缺血型BRVO(圖1A),≤5 PD為非缺血型BRVO(圖1B)。

1.2.2 排除標準

(1)隨訪時間低于6個月者;(2)有除BRVO外的其他眼底病變者;(3)患眼屈光間質混濁,固視不良,眼底窺不清者;(4)既往有視網膜激光光凝、玻璃體內注藥史或玻璃體手術史者;(5)無法接受眼科檢查及手術治療者;(6)患者依從性差,未按規定時間隨訪觀察者;(7)OCTA無法對黃斑水腫形態分層者。

1.3 治療方法

按照內眼手術進行準備,術前3 d開始使用加替沙星滴眼液每天4次滴眼,生理鹽水沖洗結膜囊,行眼球表面麻醉3次,常規消毒鋪巾。抽取0.05 mL雷珠單抗注射液(0.5 mg,瑞士Novartis Pharma Schweiz AG),在距角膜緣3.5 mm處垂直于睫狀體平坦部進針,將藥物注射于玻璃體內,立即用無菌干棉簽按壓至無明顯出血,術閉涂妥布霉素地塞米松眼膏后無菌紗布包術眼至次日,術后局部使用加替沙星滴眼液每天4次滴眼,共5～7 d。兩組患者均按照1+PRN方案進行雷珠單抗眼內注射治療,根據每月隨訪時ME的具體情況判斷是否繼續給藥、以及再次注藥的時間。若發現ME消退至正常水平且CRT小于250 μm,則僅隨訪觀察;缺血型組患者若治療3個月后ME仍未消退,補充視網膜無灌注區激光作為輔助治療。

1.4 檢查項目

檢查時使用OCTA儀(美國OPTOVUE公司,Angio OCT)選擇體積掃描模式分別對系統自動識別的內層視網膜(包括內界膜、神經纖維層、神經節細胞層、內叢狀層)和外層視網膜(包括內核層、外叢狀層、外核層、外界膜、視錐視桿細胞層、視網膜色素上皮層)以及全層視網膜(包括內界膜、神經纖維層、神經節細胞層、內叢狀層、內核層、外叢狀層、外核層、外界膜、視錐視桿細胞層、視網膜色素上皮層)的黃斑區進行掃描,在以黃斑為中心的5 mm×5 mm 范圍收集視網膜體積數據,其中Fovea分區為以黃斑中心凹為圓心、以1 mm為直徑的圓形區域,Farafovea分區為以黃斑中心凹為圓心、以1 mm和3 mm為直徑的兩個圓形組成的圓環區域,Perifovea分區為以黃斑中心凹為圓心、以3 mm和5 mm為直徑的兩個圓形組成的圓環區域。

所有患者均至少隨訪6個月,記錄治療前及治療后1 d、1周、1個月、3個月、6個月患者的BCVA(轉化為logMAR視力)、眼壓及裂隙燈顯微鏡、散瞳后間接眼底鏡檢查結果,利用OCTA測量CRT,內層、外層、全層視網膜的視網膜體積以及各層視網膜的Fovea、Farafovea、Perifovea分區體積等。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 玻璃體內注射次數比較

缺血型組患者雷珠單抗治療次數為2～6(3.21±0.84)次,非缺血型組患者雷珠單抗治療次數為2～5(3.33±0.86)次,經 Wilcoxon秩和檢驗,兩組患者治療次數相比差異無統計學意義(Z=0.50,P=0.62)。

2.2 兩組患者治療前后BCVA比較

治療后1 d,非缺血型組患者BCVA顯著優于缺血型組(P=0.017);治療前及治療后1周、1個月、3個月、6個月兩組患者間BCVA相比差異均無統計學意義(均為P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者治療前及治療后不同時間BCVA

2.3 兩組患者治療前后CRT比較

治療后1周,缺血型組患者CRT顯著高于非缺血型組(P=0.027);治療前及治療后1 d、1個月、3個月、6個月兩組患者間CRT相比差異均無統計學意義(均為P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療前及治療后不同時間CRT

2.4 兩組患者治療前后視網膜體積變化比較

治療前及治療后1 d、1周,缺血型組患者外層、全層視網膜體積均顯著高于非缺血型組(均為P<0.05);治療后1個月、3個月、6個月兩組患者間外層、全層視網膜體積相比差異均無統計學意義(均為P>0.05)。治療前及治療后1 d、1周、1個月、3個月、6個月兩組患者間視網膜內層體積相比差異均無統計學意義(均為P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者治療前及治療后不同時間視網膜內層、外層、全層的視網膜體積變化

治療后1個月與基線對比的視網膜體積變化量,缺血型組患者外層、全層均高于非缺血組(均為P<0.05);治療后1 d、1周、3個月、6個月外層、全層視網膜體積變化量兩組患者間相比,差異均無統計學意義(均為P>0.05)。治療后1 d、1周、1個月、3個月、6個月內層視網膜與基線對比的體積變化量兩組患者間相比,差異均無統計學意義(均為P>0.05)(表3)。

治療后1周時缺血型組患者視網膜全層Fovea分區體積顯著高于非缺血型組(P<0.05),治療前及治療后1 d、1周時缺血型組患者視網膜全層Farafovea、Perifovea分區體積均顯著高于非缺血型組(均為P<0.05),其余時間點兩組患者間視網膜全層Fovea、Farafovea、Perifovea分區體積相比,差異均無統計學意義(均為P>0.05)。治療后不同時間點與基線對比的視網膜體積變化量,兩組患者間視網膜全層Fovea、Farafovea、Perifovea分區相比,差異均無統計學意義(均為P>0.05)(表4)。

表4 兩組患者治療前及治療后全層視網膜不同分區的視網膜體積變化

3 討論

本研究對比分析了雷珠單抗治療缺血型和非缺血型BRVO的效果,主要從BCVA、CRT、內層視網膜體積、外層視網膜體積、全層視網膜體積以及全層視網膜的Fovea分區、Farafovea分區、Perifovea分區等幾個方面進行研究。

本研究發現,雷珠單抗治療不同分型的BRVO-ME效果均良好,兩組患者BCVA均有顯著提高,且治療后1 d、1周、1個月、3個月、6個月時非缺血組患者BCVA優于缺血組,但僅在治療后1 d時兩組患者BCVA相比差異具有統計學意義,說明非缺血型組患者BCVA提升比缺血型組更快,但長期視力預后兩組患者間差異不明顯。Akdemir等[7]研究發現,非缺血型視網膜靜脈阻塞(RVO)和早期激光光凝后缺血型RVO行抗VEGF治療后的BCVA相比,在治療前和長期治療后均沒有統計學差異。此結論與本研究結果相同,但Akdemir等[7]未發現短期治療后兩種類型患者的BCVA預后差異。分析原因為單純針對治療前和長期治療后的時間點進行對比,難以全面研究兩種類型BRVO患者的視力預后異同,且本研究對缺血型BRVO患者抗VEGF藥物使用3個月后治療效果欠佳時才聯合視網膜激光光凝術治療,與Akdemir等[7]對缺血型RVO行早期激光光凝治療方法不同。

近年來,利用OCTA對BRVO患者CRT、視網膜血流密度等的研究較多,而對視網膜體積的探索較少,BRVO患者視網膜體積在治療前和治療后的變化也未知。視網膜體積為三維指標,對BRVO-ME患者的預后變化分析更具有準確性和全面性,值得我們仔細推敲和討論。本研究結果顯示,兩組患者的CRT僅在治療后1周時差異具有統計學意義,缺血型組患者的CRT高于非缺血型組,其他時間點兩組患者CRT相比差異均無統計學意義。?akmak等[8]研究發現,經雷珠單抗治療前、治療后6個月時缺血型組與非缺血型組BRVO患者相比,BCVA、CRT差異均無統計學意義,此結論與本研究結果相同。本研究還發現,缺血型組與非缺血型組BRVO-ME患者內層視網膜的體積在治療前、治療后均無明顯差異,而外層視網膜和全層視網膜的體積在治療前、治療后 1 d、治療后1周時兩組患者相比差異均有統計學意義,缺血型組患者視網膜體積高于非缺血型組。邢怡橋等[9]研究發現,缺血型 BRVO患者較非缺血型BRVO患者的黃斑區缺血更嚴重,且深層較淺層更嚴重,與本研究結果相同;外層視網膜體積改變對全層視網膜體積改變影響較大,分析其原因為BRVO會引起血-視網膜屏障破壞,多種細胞因子釋放,血管壁受損發生滲漏,而在黃斑區滲漏的液體多積聚于視網膜外叢狀層,同時引起周圍組織缺氧,視錐視桿細胞也遭到破壞[10-14]。本研究結果還顯示,在治療后1個月時,缺血型組患者外層、全層視網膜體積較治療前的總減少量比非缺血型組多,說明在治療后1個月內缺血型組比非缺血型組患者黃斑水腫消退快。在治療后3個月、治療后6個月時,兩組患者間外層和全層視網膜體積對比差異均無統計學意義,治療后6個月時兩組患者間視網膜體積大小逐漸相等,黃斑水腫幾乎達到同一水平。分析原因,有研究[15]顯示,玻璃體內注射0.5 mg雷珠單抗藥物半衰期為7～8 d,藥效存在于玻璃體內的時間約為35 d,按照1+PRN原則注射雷珠單抗,所有患者在治療1個月內玻璃體內雷珠單抗可持續發揮藥效,Lin等[16]研究表明,缺血型BRVO比非缺血型BRVO患者視網膜缺血缺氧更重,缺氧刺激血管產生VEGF,所以可能是因為缺血型BRVO患者視網膜血管產生的VEGF較非缺血型BRVO患者更多,在雷珠單抗藥物充分抗VEGF作用下,水腫消退的幅度大,以至于在治療后1個月時,缺血型和非缺血型BRVO患者的ME消退達到同一水平,但此結論仍需進一步研究驗證。Sasajima等[17]研究指出,BRVO-ME患者抗VEGF治療后黃斑區視網膜體積較治療前降低,與本研究結果相同,兩種類型BRVO患者在抗VEGF治療后多個時間點的黃斑區視網膜體積均較治療前降低。以上結果同時也證明了CRT不能準確反映黃斑區視網膜水腫程度,相比之下視網膜體積能更加準確評估黃斑區視網膜水腫情況和視力預后。

針對缺血型組和非缺血型組BRVO-ME患者不同區域的全層視網膜體積的研究發現,視網膜Fovea分區體積除在治療后1周時缺血型組患者高于非缺血型組,其他時間點兩組患者相比差異均無統計學意義,此結果與本研究中兩組患者CRT的對比結果相同,可見CRT只能反映黃斑中心凹的水腫情況,對于評估黃斑區的視網膜水腫情況仍具有局限性。通過對兩組患者Farafovea分區和Perifovea分區的視網膜體積的對比可見,在治療前、治療后1 d、治療后1周時兩組間差異均有統計學意義,缺血型組患者的視網膜體積高于非缺血型組,在治療后1個月、3個月、6個月時兩組間差異均無統計學意義,且在治療后6個月時兩組患者視網膜體積在各個區域的大小均相近。Lim等[18]研究發現,隨訪2年期間,缺血型BRVO組患者視網膜病變累及區域的CRT、神經節細胞-內叢狀層厚度和視網膜神經纖維層厚度都比非缺血型BRVO組明顯減少,尤其是視網膜神經纖維層厚度,其研究結果與本研究不同,可能的原因為文獻研究是針對視網膜病變區域和非病變區域進行兩組BRVO對比,而本研究是對整個5 mm×5 mm大小黃斑區的不同分層、不同區域的ME情況的對比。黃斑中心凹周圍的視網膜水腫也同樣影響患者視力預后,視網膜Farafovea分區和Perifovea分區體積作為觀察指標,對治療前后病情評估具有重要意義。

已有文獻對OCTA視網膜體積的探索較少,缺血型組和非缺血型組BRVO-ME患者預后的區別尚不明確,且缺乏對BRVO-ME患者治療過程中多個時間點和多個區域的視網膜體積進行對比分析的研究[19-23],本研究通過多層次、多區域的視網膜體積對比,將黃斑區的水腫情況進行了更加精確的分析,并將缺血型和非缺血型BRVO-ME患者黃斑區視網膜體積逐一進行了對比,得出了對臨床觀察和治療更有幫助的結論,對臨床治療效果評估和預后隨訪具有深遠意義,為下一步研究缺血型和非缺血型BRVO-ME的區別提供理論依據。本研究的局限性主要為:(1)對于黃斑區水腫嚴重、體積及厚度變化巨大的患者,成像無法識別出黃斑區水腫邊界,需手動更改邊界,主觀因素干擾試驗數據無法避免;(2)僅對治療后黃斑區淺層、深層的視網膜體積改變進行籠統分析,未根據不同部位進行對比研究;(3)隨訪時間尚短,患者入組數量較少。因此,缺血型和非缺血型BRVO-ME患者抗VEGF 治療后黃斑區體積變化的異同及其臨床意義需要進行更加深入的研究。

4 結論

雷珠單抗治療缺血型和非缺血型BRVO-ME患者均有良好效果,BCVA、CRT都有明顯改善。在治療后短期內,非缺血型BRVO-ME患者BCVA預后較缺血型患者好,缺血型BRVO-ME患者外層視網膜、全層視網膜以及視網膜全層Farafovea分區、Perifovea分區的ME比非缺血型患者嚴重,但在治療后1個月內缺血型組患者水腫消退速度比非缺血型患者快。在治療后長期來看,兩組患者BCVA和視網膜體積比較均無明顯差異。