1例艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊致過敏性休克的病例分析

沈亞兵，孔健健，唐彩娥，高天明

艾司奧美拉唑是一種臨床上常見的質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs），是奧美拉唑的S-異構體，主要通過特異性抑制胃壁細胞的H+/K+-ATP酶而快速抑制胃酸分泌［1］。艾司奧美拉唑為第2代PPIs，較其他PPIs，其口服生物利用度較高，對胃酸的抑制作用強大而持久［2-3］。艾司奧美拉唑廣泛用于胃食管反流病、上消化道出血、胃及十二指腸潰瘍、卓-艾綜合征和幽門螺旋桿菌感染等酸相關性疾病及應激性潰瘍的臨床治療和預防［4-5］。艾司奧美拉唑常見的不良反應為腹瀉、腹痛、消化不良、嘔吐、頭痛等。目前，國內尚未報道艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊引起的過敏性休克?；诖?，本文通過介紹1例艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊所致過敏性休克的病例資料，并分析其發生過敏性休克的原因，以期為臨床合理用藥提供參考?，F報道如下。

1 病例資料

患者，女性，70歲，因間斷咳嗽咳痰伴氣短10余年，慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）加重伴頭暈1個月余，于2022年7月30日就診于某院全科醫學科?；颊呋加新灾夤苎?0余年，2年前于該院診斷為COPD、腦梗死。長期給予沙美特羅替卡松吸入粉霧劑［Glaxo Wellcome Production，注冊證號H20150324，規格：每泡含昔萘酸沙美特羅50μg（按C25H37NO4計）與丙酸氟替卡松250μg，遞送劑量為昔萘酸沙美特羅47μg（按C25H37NO4計）與丙酸氟替卡松231μg］ 1吸/次，bid；茶堿緩釋片（廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準字H20033006，規格0.1g）0.1g/次，口服，bid；甲鈷胺片［衛材（中國）藥業有限公司，國藥準字H20143107，規格0.5mg（薄膜衣片）］0.5mg/次，口服，tid，以及家庭氧療。間斷給予阿司匹林腸溶片（Bayer AG，注冊證號H20130339，規格100mg）100mg/次，口服，qd；瑞舒伐他汀鈣片（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20143338，規格10mg）10mg/次，口服，qd，規律治療?；颊呱鲜霭Y狀再次發作，伴頭暈，呈頭重腳輕、昏昏沉沉感，左眼視物模糊，該科以COPD伴有急性加重、腦梗死、后循環缺血、單眼（左眼）視力低下待查，收住入院?；颊呒韧鶡o高血壓、冠心病、糖尿病、精神疾病史，無肝炎、結核等傳染病史，2017年行膽囊結石切除術，無外傷、輸血史，無藥物、食物過敏史，新型冠狀病毒核酸檢測陰性。

入院查體：體溫36.2℃，心率63次/min，呼吸19次/min，血壓105/63mmHg（1mmHg=0.133kPa）?；颊呱袂?、精神差，營養不良，體型消瘦，慢性病容，左眼視力下降，口唇略發紺；桶狀胸，胸式呼吸，雙側呼吸動度一致，聽診雙肺呼吸音粗，心臟無雜音；腹軟，肝脾無腫大；四肢無異常，左側肢體肌力Ⅳ級、右側肢體肌力Ⅴ級，肌張力無異常。入院查血常規：白細胞計數14.15×109/L（4×109/L～10×109/L），中性粒細胞百分率94.41%（50%～70%），淋巴細胞百分率3.22%（20%～40%）；生化全項示：白蛋白29g/L（35～55g/L），總膽固醇1.81nmol/L（2.8～5.85nmol/L），低密度脂蛋白膽固醇1.08nmol/L（2.07～3.12nmol/L），肝功能、腎功能、電解質均正常，白介素-6（interleukin-6，IL-6） 1202.5pg/ml（0～7pg/ml）。

患者入院后給予吸入用布地奈德混懸液（四川普銳特藥業有限公司，國藥準字H20213286，規格：2ml∶1mg）1mg/次，bid；聯合硫酸特布他林霧化吸入用溶液（四川美大康華康藥業有限公司，國藥準字H20203157，規格1ml∶2.5mg）2.5mg/次，bid，霧化治療；靜脈滴注二羥丙茶堿注射液［上?，F代哈森（商丘）藥業有限公司，國藥準字H20044921，規格2ml∶0.25g］0.5g/次，qd，平喘治療；甲鈷胺片0.5mg/次，口服，tid，營養神經；靜脈滴注注射用頭孢唑肟鈉（山東羅欣藥業集團股份有限公司，國藥準字H20083753，規格：按C13H13N5O5S2計0.5g）2g/次，q8h，抗感染治療?；颊咭虬胍钩霈F反酸、胃灼熱癥狀，于7月31日3：30口服給予艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊［石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20213101，規格20mg（按C17H19N3O3S計）］20mg，約20min后患者出現腹痛、腹瀉、手足心發癢，隨即出現全身皮膚瘙癢、大汗淋漓、皮膚紅斑不明顯、胸悶氣短不適、脈搏細弱，血壓62/42mmHg，心率71次/min。結合患者病史，考慮是藥物所引起的過敏反應，立即給予吸氧、肌內注射鹽酸異丙嗪注射液（上海禾豐制藥有限公司，國藥準字H31022033，規格2ml∶50mg）25mg、靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H37021969，規格1ml∶5mg）5mg和葡萄糖酸鈣注射液（四川美大康華康藥業有限公司，國藥準字H51023153，規格10ml∶1g） 1g，抗過敏治療。糾正過敏性休克治療后，約15min患者全身瘙癢癥狀緩解，仍存在胸悶氣短不適，復測血壓69/39mmHg，心率約70～90次/min，脈搏稍弱。血氣分析示：酸堿度pH 7.372，二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）50.7mmHg，氧分壓（partial pressure of oxygen，PO2） 80.2mmHg，血氧飽和度（blood oxygen saturation，SO2）95.6%（吸氧狀態下）。心肌標記物示：肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）＜2.5ng/ml，心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ）＜0.10ng/ml，肌紅蛋白99.1ng/ml，腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）272pg/ml。該患者此次病情加重，醫生考慮為藥物相關性過敏性休克，靜脈滴注葡萄糖氯化鈉注射液（安徽雙鶴藥業有限責任公司，國藥準字H34023595，規格500ml∶葡萄糖25g與氯化鈉4.5g）500ml/次、葡萄糖注射液（安徽雙鶴藥業有限責任公司，國藥準字H34023602，規格500ml∶50g）500ml/次、維生素C注射液［上?，F代哈森（商丘）藥業有限公司，國藥準字H20053054，規格5ml∶1g］2g/次、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉［國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20030727，規格40mg（按C22H30O5計）］40mg/次，繼續抗過敏等對癥治療。5：00之后患者上述癥狀基本緩解，血壓92/60mmHg，安然入睡?；颊叱霈F過敏性休克癥狀后，未再使用艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊。8月1日計算機斷層掃描（computed tomography，CT）示雙側基底節區多發腔隙性腦梗死、腦萎縮，加用銀杏葉提取物注射液［悅康藥業集團股份有限公司，國藥準字H20070226，規格5ml∶17.5mg（含銀杏黃酮苷4.2mg）］20ml/次，靜脈滴注，qd，改善腦血管供血，其余繼續維持原方案治療，患者病情平穩，于8月6日好轉出院。

2 過敏性休克與艾司奧美拉唑的相關性

該患者入院查體基本正常，既往無食物、藥物過敏史，服用艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊約20min后，患者出現大汗淋漓、胸悶氣短、血壓下降等過敏性休克癥狀，經吸氧、抗過敏、抗休克等對癥治療后，患者病情平穩，癥狀好轉?；颊咄Ｓ冒緤W美拉唑鎂腸溶膠囊后，未出現上述癥狀。經查閱相關文獻，結合患者病情及用藥考慮是艾司奧美拉唑所致的過敏性休克。藥品不良反應相關性分析：①患者服用艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊后出現過敏性休克癥狀，存在明顯的時間關聯性。②藥品說明書提示艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊使用過程中可能出現速發型過敏反應/休克，同時也有相關病例報道注射用艾司奧美拉唑鈉可引起過敏性休克［1，6-7］。③患者經抗過敏、抗休克治療后癥狀好轉，停用艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊后患者再未出現相關不良反應。④引起過敏性休克最常見的誘因有昆蟲毒液、藥物及食物［8］，該患者既往無食物、藥物過敏史，入院前后并未受到昆蟲叮咬，其他原因引起過敏性休克的可能性較小。⑤2年前，患者診斷為COPD、腦梗死，既往使用過吸入用布地奈德混懸液、硫酸特布他林霧化吸入用溶液、二羥丙茶堿注射液、甲鈷胺片、注射用頭孢唑肟鈉，并未出現過敏反應。上述藥物中注射用頭孢唑肟鈉引起的過敏性休克在臨床中較常見，而該患者在此次住院期間連續5天使用注射用頭孢唑肟鈉，基本排除由注射用頭孢唑肟鈉引起的過敏性休克。根據Naranjo因果關系評估量表［9］，艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊引起過敏性休克的Naranjo評分為7分（表1），5～8分為“很可能”，評分越高，其相關性越強，提示該患者發生的過敏性休克與艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊“很可能”相關。

表1 艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊引起過敏性休克的Naranjo評分 分

3 文獻分析

目前，報道的關于艾司奧美拉唑所致的不良反應較常見的有腹痛、腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐、消化不良［10-11］。據報道，艾司奧美拉唑所致的不良反應多較輕，可耐受，且不良反應發生率也較低，是一種安全性較高的PPIs［12］。然而，艾司奧美拉唑引起的不良反應可累積心血管系統、免疫系統、肌肉骨骼系統、皮膚、血液及泌尿生殖系統等，并不斷出現新類型的不良反應，個別可出現嚴重的不良反應，需引起高度重視。通過檢索中國知網、維普網、萬方數據、PubMed、Embase等數據庫相關文獻，設置檢索時間為1990年1月1日～2022年9月30日，共檢索到艾司奧美拉唑所致過敏性休克的個案報道3篇［1，6-7］，均為國內報道，其中男性2例，女性1例。艾司奧美拉唑所致的過敏性休克臨床表現主要為皮膚瘙癢、大汗淋漓、心慌氣短、心率加快、血壓及血氧飽和度降低等?；颊甙l生過敏性休克后，均先停用艾司奧美拉唑，并迅速建立靜脈通道、吸氧、糖皮質激素治療，患者癥狀好轉。艾司奧美拉唑所致的3例過敏性休克均發生在輸注本品30min內，符合速發型過敏反應的時限要求（表2）。

表2 艾司奧美拉唑致過敏性休克的患者資料

4 討論

4.1 艾司奧美拉唑致過敏性休克的機制

目前，艾司奧美拉唑引起的過敏性休克臨床罕見，其原因尚不明確，國內學者多考慮是由于個體體質差異所引起的［13］，而國外學者多認為是由藥物本身引起［14］。艾司奧美拉唑所致的過敏性休克屬于變態反應，為IgE介導的Ⅰ型過敏反應［6］，多數發生在給藥后30min內［6，15］。本例患者既往無任何食物及藥物過敏史，服用艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊后出現過敏性休克，多考慮是由于患者患有基礎疾?。–OPD，既往慢性支氣管炎病史10余年，腦梗死2年），且此次入院查白蛋白低，長期營養不良?；颊叻冒緤W美拉唑鎂腸溶膠囊后約20min發生過敏性休克癥狀，經治療后好轉。國內報道3例艾司奧美拉唑致過敏性休克的病例［1，6-7］也證實了，其所致的過敏性休克屬于變態反應，可能是由于個體體質差異所引起，常發生在給藥30min內，大多經停藥后癥狀減輕，可痊愈或好轉［12］。

4.2 艾司奧美拉唑過敏時PPIs的選擇

不同PPIs之間存在交叉過敏反應，這些交叉過敏反應可能與PPIs的分子結構有關。PPIs分子結構式主要由吡啶環、亞磺?；?、苯并咪唑環組成，由于2個環上取代基的不同，可研發出不同的PPIs。奧美拉唑、艾司奧美拉唑和泮托拉唑的結構類似，奧美拉唑和艾司奧美拉唑的苯并咪唑環上含有甲氧基，而泮托拉唑為二氟甲氧基；雷貝拉唑和蘭索拉唑的吡啶環中分別含有甲氧丙氧基和三氟甲氧基［15-16］。因此艾司奧美拉唑與奧美拉唑、泮托拉唑之間可能存在交叉過敏反應，蘭索拉唑和雷貝拉唑之間可能存在交叉過敏反應。盡管蘭索拉唑與艾司奧美拉唑分子結構間存在一定的差異，但也可能存在交叉過敏反應［7，16-17］。對艾司奧美拉唑過敏的患者應盡量避免選擇奧美拉唑和泮托拉唑，由于個體差異的原因，可能也對其他PPIs過敏，若必須選用PPIs時，患者需行PPIs的皮膚點刺試驗或皮內試驗，根據試驗結果選用合適的藥物。

5 小結

目前，艾司奧美拉唑口服制劑（膠囊劑、片劑、顆粒劑等）所致的過敏性休克在臨床中尚未見報道。因多數患者在家服用艾司奧美拉唑，一旦發生過敏性休克，其病情進展迅速且危急，若延誤診治，可能隨時危及生命。因此，在門診使用過程中，醫生需詳細詢問患者過敏史，嚴格按照藥品的適應癥、用法用量給藥，并熟知相關藥品不良反應及禁忌癥；臨床藥師需嚴格審核處方，并做好用藥交代。對于過敏體質及體質較差的患者，需提醒患者及家屬在用藥后30min內嚴密觀察患者的用藥反應，以便出現嚴重不良反應時能及時救治。對于住院患者，需加強藥學監護，若發生過PPIs的過敏反應，需在患者病歷中詳細記載，確保在后續治療中合理安全用藥，警惕發生過敏性休克。