高血壓腦出血患者早期腎損傷的危險因素研究

沈婧，黃曉勇，張寧

相關研究數據顯示，高血壓腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage， HICH）為神經科的常見急癥，占腦卒中的21%～48%，且呈逐年增長趨勢，若處置不及時，會引發急性腎損傷（acute kidney injury， AKI）等嚴重并發癥，危及患者生命安全［1-2］。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin， NGAL）作為新發現的一類脂肪細胞因子，生物功能多樣化，參與細胞分化、糖類脂質代謝、炎癥反應、細胞調亡等過程，與腫瘤性疾病、心腦血管疾病、呼吸系統疾病、腎臟疾病等多種疾病的發生及發展密切相關，被認為是具有良好前景的AKI 早期診斷的生物標志物之一［3］。尿微量白蛋白與肌酐比值（microalbumin creatinine ratio， ACR）可準確反映腎功能損傷狀態，已被認為是AKI 早期診斷及預后評估的生物標志物，在膿毒血癥、糖尿病、高血壓等患者早期AKI 預測中具有重要的應用價值，但其與HICH 患者早期AKI 發生的相關性尚不明確［4］。同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）作為人體內半胱氨酸及甲硫氨酸代謝的中間產物，盡管近年來被認為是引發心腦血管疾病的獨立危險因素，但也是預估慢性腎臟病發生的重要生物標志物［5］?；谏鲜隹紤]，本研究分析尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 是否為影響HICH 患者早期AKI 發生的獨立危險因素，探討三者對早期AKI 發生的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年7 月至2022 年6 月江蘇省海安市人民醫院收治的90 例HICH 患者作為研究對象，入院后參考腎臟病預后質量倡議指南［6］診斷標準，即48 h 內血肌酐升高不低于26.5 μmol/L，或該值升高不低于基礎值的1.5～1.9 倍且推斷或明確其發生在收治前7 d 內，或尿量低于0.5 ml/（kg·h）且持續6 h 以上判斷為AKI。根據患者是否發生AKI，分為AKI 組（21 例）與非AKI 組（69 例）。納入標準：（1）HICH 的診斷符合《中國腦出血診治指南（2019）》［7］中相關診斷標準，頭顱計算機斷層掃描或磁共振成像等檢查明確為HICH；（2）AKI 的診斷符合美國腎臟病基金會的腎臟病預后質量倡議指南中相關診斷標準；（3）患者年齡不低于18 歲，均為首次發病，發病至入院時間少于12 h；（4）入院時格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale， GCS）超過5 分；（5）臨床資料完整。排除標準：（1）腦外傷、腦腫瘤、腦血管畸形等因素所致繼發性腦出血；（2）腦疝等其他腦血管疾??；（3）血液系統疾病、呼吸系統疾??；（4）阿爾茨海默病、癡呆等認知功能障礙；（5）腎盂腎炎、腎病綜合征、腎小球腎炎等腎器質性疾??；（6）敗血癥、多器官功能障礙、感染性休克；（7）凝血功能障礙；（8）研究前接受過腦部手術或放化療治療；（9）研究前接受過洋地黃、糖皮質激素或利尿劑治療；（10）入院3 周內死亡。本研究2 組患者一般資料和臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究獲得江蘇省海安市人民醫院醫學倫理審查委員會審核，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 AKI 組與非AKI 組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者年齡、體重指數（body mass index， BMI）、高血壓病程、發病至入院時間、合并疾病、腦出血部位、入院時GCS、是否進行手術及手術方式、是否接受輸血或使用甘露醇，以及入院時體溫、心率、收縮壓、舒張壓、動脈壓、白細胞計數、白蛋白等一般資料。GCS 包括3 項內容，即言語反應、肢體運動和睜眼反應，總分3～15 分，分為輕型（13～15 分）、中型（9～12 分）和重型（3～8 分）［8］。

1.2.2 尿NGAL、尿ACR 檢測 患者入院后收集當日晨間5 ml 中段尿，采用低速離心機（鹽城市凱特實驗儀器有限公司，凱特離心機，TD5A）以3 500 r/min 的轉速離心10 min（離心半徑為10 cm），取上清液于0～4 ℃保存。采用NRM411 以化學發光法（試劑盒購自南京諾爾曼生物技術有限公司）檢測尿NGAL；采用IQ 200 尿液干化學分析儀，以光電比色法檢測尿肌酐；采用BECKMAN COULTER IMMAGE 800，以免疫比濁法（試劑盒購自上海海爾施有限公司）檢測尿微量白蛋白；計算尿ACR。

1.2.3 血清Hcy 檢測 患者入院后采集當日外周靜脈血5 ml，放置于乙二胺四乙酸抗凝管內，采用低速離心機（鹽城市凱特實驗儀器有限公司，凱特離心機，TD5A）進行離心處理（轉速為3 500 r/min，離心半徑為8 cm，離心時間為10 min），取上層血清于0～4 ℃保存。采用全自動生化分析儀（羅氏8000）以酶循環法（試劑盒購自南通佳澍經貿有限公司）檢測Hcy。

1.3 統計學處理

采用SPSS 25.0 統計軟件處理所得數據。正態分布的計量資料以±s 表示，2 組間比較行獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和百分比（%）描述，2 組間比較行χ2檢驗；采用多因素Logistic 回歸分析評價尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 是否為影響HICH患者早期AKI 發生的獨立危險因素；采用受試者操作特征（receive operating characteristic， ROC）曲線評價尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 對HICH 患者早期AKI 發生的預測價值。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響HICH 患者早期AKI 發生的單因素分析

AKI 組輸血或使用甘露醇占比及尿NGAL、尿ACR 和血清Hcy 水平高于非AKI 組（P＜0.05），其余臨床資料與非AKI 組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 影響HICH 患者早期AKI 發生的單因素分析

2.2 影響HICH 患者早期AKI 發生的多因素Logistic 回歸分析

將HICH 患者早期AKI 作為因變量（非AKI=0，AKI=1），以表2 中有統計學意義的輸血或使用甘露醇（否=0，是=1）、尿NGAL（連續變量）、尿ACR（連續變量）及血清Hcy（連續變量）為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析，發現除輸血或使用甘露醇外，尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 也是影響HICH 患者早期AKI 發生的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響HICH 患者早期AKI 發生的多因素Logistic 回歸分析

2.3 尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 預測HICH 患者早期AKI 發生的效能

ROC 曲線分析顯示，尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 對HICH 患者早期AKI 發生均有預測效能（P＜0.05），其曲線下面積分別為0.786、0.676 和0.737；三者聯合預測早期AKI 發生的曲線下面積為0.914。見表4 和圖1。

圖1 尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 預測HICH 患者早期AKI 發生的ROC 曲線圖

表4 尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 預測HICH 患者早期AKI 發生的效能分析

3 討論

AKI 為HICH 的常見并發癥之一，是引起HICH患者死亡的重要原因，及時評估患者病情及早期發現AKI 對改善患者預后極為重要［9］。盡管目前尿NGAL、尿ACR 及血清Hcy 已被證實與AKI 的發生密切相關，但探討三者與HICH 患者早期AKI 的關系報道尚不多，尤其是三者單獨及聯合預測HICH患者早期AKI 發生的價值的報道不多［10］。

NGAL 作為脂質運載蛋白家族的重要成員，是疏水性小分子轉運的關鍵載體，可與細胞表面受體相互影響，呈現多樣化生物功能，介導胚胎發育、信號轉導、細胞分化與凋亡、糖類脂質代謝、炎癥與免疫反應等多種生理和病理過程，與冠心病、高血壓、心力衰竭等心血管疾病的發生密切相關，已被證實是早期檢測AKI 的可靠生物標志物，敏感度和特異度均較高［11］。姜潔等［12］研究顯示，尿NGAL 是膿毒癥患者早期AKI 發生的獨立危險因素，且其截斷值為261.55 ng/ml 時，預測早期AKI 發生的敏感度和特異度均為0.800，提示尿NGAL 可作為預測早期AKI 發生的生物標志物。Albert 等［13］研究顯示，尿NGAL 與尿素氮、血肌酐呈顯著正相關，且是高血壓患者早期AKI 發生的獨立危險因素，可作為診斷高血壓患者早期AKI 發生的可靠指標。本研究中，AKI 組尿NGAL 水平高于非AKI 組，通過多因素Logistic 回歸分析發現尿NGAL 水平升高是HICH患者早期AKI 發生的獨立危險因素，而ROC 曲線分析發現，其對早期AKI 的發生具有良好的預測作用，證實其可作為預測HICH 患者早期AKI 發生的生物標志物。尿NGAL 水平升高可能通過介導炎癥反應、氧化應激損傷、細胞信號通路活化等機制加重腎小管上皮細胞損傷程度，增加AKI 發生風險，具體機制仍需今后深入研究。

ACR 可客觀反映腎臟白蛋白排泄量，在腎血管病變早期水平會升高，能較好反映早期腎功能損傷狀況，已成為腎臟疾病的早期篩查指標［14］。胡慧宇等［15］研究顯示，尿ACR 是體外循環心臟手術患者術后發生AKI 的獨立危險因素，而入ICU 時尿ACR預測AKI 和重癥AKI 的ROC 曲線下面積分別為0.784 和0.550，提示尿ACR 可作為體外循環心臟手術后發生AKI 的早期預警指標。鄧心悅等［16］研究顯示，尿ACR 是高血壓早期腎損傷的獨立預測因素，ROC 曲線分析發現，其預測早期腎損傷的曲線下面積為0.708，表明尿ACR 可作為預測高血壓早期腎損傷的可靠指標。本研究中，AKI 組尿ACR 水平高于非AKI 組，提示HICH 患者早期AKI 的發生與尿ACR 有關；而多因素Logistic 回歸分析顯示，尿ACR 水平升高是影響HICH 患者早期AKI 發生的獨立危險因素，ROC 曲線分析發現，其對早期AKI 的發生有一定預測效能，提示尿NGAL 可作為預測HICH 患者早期AKI 發生的生物標志物。通常HICH 會誘發腎小球血流動力學改變，引起腎小管中的近曲小管功能改變，并出現尿微量白蛋白，是腎損害早期特征性表現，而尿ACR 可評估全身血管內皮損傷情況，準確反映腎損害程度，可作為HICH 患者AKI 發生的早期預警指標。

Hcy 作為甲硫氨酸代謝過程的重要產物，其血清中的水平升高對血管內皮功能存在直接毒性作用，或間接性經促炎反應和過氧化應激反應加重血管內皮細胞功能損傷程度，致使血管腔狹窄、內膜中層增厚，誘導血栓和動脈硬化形成，最終引發HICH，故高水平的Hcy 可能是誘發HICH 的重要病理生理學基礎［17］。Bernards 等［18］研究顯示，血清Hcy 不僅是影響心腦血管疾病的獨立危險因素，同時也是預測AKI 發生的血清標志物。李露等［19］研究顯示，血清Hcy 是高血壓患者早期腎損害的獨立危險因素，長期高血壓會誘發腎血管損傷，引起腎臟小動脈硬化，致使阻力增加、灌注減少，導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統被激活，觸發炎癥反應，促使血清Hcy 水平升高；而血清Hcy 水平升高也可引發內皮細胞功能損傷，致使脂質沉積加速，誘導動脈粥樣硬化，加重早期腎損害。本研究中，多因素Logistic 回歸分析顯示，血清Hcy 水平升高是影響HICH 患者早期AKI 發生的獨立危險因素，ROC曲線分析發現，其對HICH 患者早期AKI 發生有一定預測效能，提示其可作為預測患者早期AKI 發生的血清標志物。推測原因，可能是血清Hcy 水平升高使平均動脈壓升高、腎臟血流量減少而引發腎臟血流灌注不足，致使腎小球濾過率下降，誘發缺血性腎臟損傷而引起AKI；另外，其可能通過影響還原型輔酶Ⅱ氧化酶活性，促使氧化應激和促炎因子表達，加重缺血再灌注損傷，誘發腎小管損傷，或引起腎小管細胞凋亡，最終誘發AKI；此外，其還可能通過影響細胞代謝、血紅素加氧酶-1 和腺苷水平等機制促使腎纖維化形成、腎小球損傷加劇而導致AKI。本研究中，尿NGAL、尿ACR 和血清Hcy 聯合預測HICH 患者早期AKI 發生的敏感度與特異度均優于三者單獨應用，表明三者聯合檢測可作為早期AKI發生的有效預測指標。

本研究中，輸血或使用甘露醇是影響HICH 患者早期AKI 發生的獨立危險因素，這與既往報道［20］相符。推測原因，可能是接受輸血治療的HICH 患者存在低血容量、失血等腎前性因素，予紅細胞等輸注后可能釋放自由血紅蛋白及自由鐵，造成腎臟損傷，并可能引起腦氧合改變，加重腦組織損傷，致使AKI 風險增加；另外，輸血治療可誘導炎癥反應，導致組織中氧供應量減少，加劇組織氧化應激，這是誘發AKI 的關鍵病理生理機制之一。而使用甘露醇可能造成腎臟血管收縮過度，導致利尿及尿鈉增多，引發腎小管上皮細胞水腫及空泡變性，誘發腎功能損害，最終增加AKI 發生風險。

綜上所述，尿NGAL、尿ACR 和血清Hcy 是HICH 患者早期AKI 發生的獨立危險因素，對早期AKI 的發生均有良好的預測作用，且三者聯合檢測可作為早期AKI 發生的靈敏預測指標，具有重要的臨床推廣意義。